Direction de l’Evaluation Saint-Denis, le 22 Mai 2012 des Médicaments et des Produits Biologiques Département de Pharmacovigilance

COMMISSION NATIONALE DE PHARMACOVIGILANCE
Compte rendu de la réunion du mardi 27 mars 2012
Etaient présents :
Membres de la Commission nationale de pharmacovigilance :
M. CARON (président)
M. VIAL (vice-président)
M. MALLARET (Président de la Commission Nationale des Stupéfiants et des Psychotropes)
Mme BARBAUD
M. BERNARD
M. CAMENEN
M. CARLIER
Mme DE LARRE DE LA DORIE-LEROY
Mme DUGAST
M. ESCHALIER
M. GALEZOWSKI
Mme GUY
M. HAZEBROUCQ
M. JAVAUDIN
Mme JEAN-PASTOR
Mme JONVILLE-BERA
Mme LAINE-CESSAC
Mme LAROCHE
Mme LEMER
M. MERLE
Mme PAULMIER-BIGOT
M. PELLETIER
Mme PERAULT-POCHAT
M. SAILLER
M. SAVIUC
Mme THIERRY-DURIOT
Mme VEYRAC (suppléante de Mme SGRO)
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CRPV :
Mme BERNARD
Mme GOURAUD
Mme MOUNIER
Mme POLARD
CAPTV :
Mme PULCE
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DOSSIERS TRAITES PAR LABORATOIRES
MAYOLY SPINDLER : Enquête officielle relative aux cas de surdosage survenant avec la colchicine

ARROW GENERIQUES : Enquête officielle relative aux effets indésirables cutanés graves (DRESS, LYELL
ET STEVENS-JOHNSON) de l’allopurinol

BIOGARAN: Enquête officielle relative aux effets indésirables cutanés graves (DRESS, LYELL ET
STEVENS-JOHNSON) de l’allopurinol

EG LABO: Enquête officielle relative aux effets indésirables cutanés graves (DRESS, LYELL ET STEVENSJOHNSON)
de l’allopurinol
H.A.C. PHARMA: Enquête officielle relative aux effets indésirables cutanés graves (DRESS, LYELL ET
STEVENS-JOHNSON) de l’allopurinol
PHR-LAB: Enquête officielle relative aux effets indésirables cutanés graves (DRESS, LYELL ET STEVENSJOHNSON)
de l’allopurinol
SANDOZ: Enquête officielle relative aux effets indésirables cutanés graves (DRESS, LYELL ET STEVENSJOHNSON)
de l’allopurinol
TEVA SANTE / RATIOPHARM: Enquête officielle relative aux effets indésirables cutanés graves (DRESS,
LYELL ET STEVENS-JOHNSON) de l’allopurinol
ZYDUS France: Enquête officielle relative aux effets indésirables cutanés graves (DRESS, LYELL ET
STEVENS-JOHNSON) de l’allopurinol
MEDA PHARMA : Enquête officielle relative aux effets indésirables graves de la bromocriptine utilisée dans
l’inhibition de la lactation
SANOFI AVENTIS: Enquête officielle relative aux effets indésirables graves de la bromocriptine utilisée dans
l’inhibition de la lactation
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GESTION DES CONFLITS D’INTERETS
Aucune situation de conflit d’intérêt majeur n’a été retenue ni déclarée au cours de la séance de la
commission nationale de pharmacovigilance du 27 mars 2012.
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TABLE DES MATIERES
I – INTRODUCTION ET ADOPTION DU COMPTE-RENDU DE LA CNPV DU 24/01/2012……………………………….. 6
II – ENQUÊTE OFFICIELLE : COLCHICINE EN SURDOSAGE…………………………………………………………………….. 7
III – ENQUETE OFFICIELLE SUR LES TOXIDERMIES ASSOCIEES A L’ALLOPURINOL ……………………………. 10
IV – ENQUÊTE OFFICIELLE RELATIVE AUX EFFETS INDESIRABLES DE LA BROMOCRIPTINE
UTILISEE DANS L’INHIBITION DE LA LACTATION…………………………………………………………………………………. 13
V – ENQUÊTE OFFICIELLE RELATIVE AUX RISQUES LIÉS A LA SUBSTITUTION ENTRE DEUX
SPÉCIALITÉS À BASE DE LEVOTHYROXINE ………………………………………………………………………………………… 15
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I – INTRODUCTION ET ADOPTION DU COMPTE-RENDU DE LA CNPV DU 24/01/2012
Le compte-rendu de la CNPV du 24 janvier 2012 a été adopté avec les modifications suivantes :
Page 8, tableau procédure d’enregistrement : remplacer « AMM nationale dans 89 pays » par «AMM
nationale dans 78 pays»
Page 8, ligne 15 : remplacer « AMM nationale dans 89 pays » par « AMM nationale dans 78 pays »
Page 9, ligne 42 : remplacer « troubles extrapyramidaux (6) » par « trouble extrapyramidaux (3) »
Page 10, ligne 7 : remplacer « Au vu des données de notification (43 cas graves) » par « Au vu des
données de notification (42 cas graves) »
Page 10, ligne 18 : ajouter « Au vu des données de la notification (30 cas graves, comprenant 8 cas
d’hypotension ou hypotension orthostatique)
Page 10, ligne 22 : ajouter « Au vu des données de la notification (39 cas graves, comprenant 14 cas de
thrombopénie, 8 cas d’agranulocytose et 2 cas de neutropénie) »
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II – ENQUÊTE OFFICIELLE : COLCHICINE EN SURDOSAGE
Noms commerciaux Colchimax®
et Colchicine Opocalcium®
DCI colchicine
Forme pharmaceutique comprimé pelliculé dosé à 1 mg / boite de 20
comprimés
Classe pharmacologique anti-inflammatoire antigoutteux
Procédures d’enregistrement nationales
Service Médical Rendu Important
Date de passage en Comité technique de pharmacovigilance : 07 février 2012
Passage en Commission nationale de pharmacovigilance : 27 mars 2012
Rapporteurs : CRPV de Saint-Etienne et CAPTV de Lyon
Colchimax® et Colchicine Opocalcium® sont indiqués dans l’accès aigu de goutte, dans la prophylaxie des
accès aigus de goutte chez le goutteux chronique, notamment lors de l’instauration du traitement hypouricémiant,
dans d’autres accès aigus microcristallins (chondrocalcinose et rhumatisme à hydroxyapatite),
dans la maladie périodique et dans la maladie de Behçet.
Une enquête officielle de pharmacovigilance, coordonnée par le CRPV de Saint-Etienne et le CAPTV de
Lyon, a été mise en place à la suite de plusieurs cas récents de surdosages volontaires ou accidentels en
colchicine rapportés lors des Comités Techniques de Pharmacovigilance, dont un décès après un surdosage
volontaire (2 boites de 20 comprimés soit 40 mg de colchicine) chez une patiente de 20 ans.
L’objectif de l’enquête était d’identifier et d’analyser les cas de surdosages, notamment le contexte de
survenue en cas d’intoxication accidentelle, de relever d’éventuelles différences de la gravité de ces
intoxications entre Colchimax®
et Colchcine Opocalcium®
, et de proposer des solutions afin de limiter ces
risques.
2- Cas de la Banque Nationale de Pharmacovigilance et du laboratoire
Méthodologie :
Tous les cas graves de surdosages volontaires ou accidentels, notifiés jusqu’au 24 janvier 2011 ont été
analysés. Un surdosage a été défini comme une dose supérieure à la dose recommandée dans les RCP des
médicaments ou un mode d’administration non conforme à ces RCP.
Résultats
Surdosages volontaires : 13 cas, 3 décès (23%)
Surdosages accidentels : 52 cas, 8 décès (17%)
Les cas de surdosages volontaires concernent 8 femmes d’âge moyen 36 ans (17 à 60 ans) et 5 hommes
d’âge moyen 42 ans (17 à 78 ans) ; la dose estimée ingérée est en moyenne de 30 mg (10mg à 60 mg). Le
délai de prise en charge après l’ingestion est de 1h à 24 h.
Les cas de surdosages accidentels concernent 17 femmes d’âge moyen 72 ans (40 à 90 ans) et 35 hommes
d’âge moyen 66 ans (32 à 92 ans) ; les doses sont de 2 à 15 mg/j ou de 3 à 9 mg en une seule prise.
Analyse
Les surdosages volontaires sont pris en charge dans un délai maximal de 24h.
Les cas de surdosages accidentels sont survenus en majorité chez des patients âgés (moyenne 68 ans),
pour la plupart insuffisants rénaux, et les délais de prise en charge sont retardés allant de 1 jour à 1 mois,
correspondant probablement au délai d’identification de l’erreur.
Les causes identifiées des surdosages accidentels sont représentés par : des erreurs d’interprétation de
l’ordonnance, des surdosages par automédication en raison de douleurs importantes à l’apparition d’une
crise, une erreur d’information au moment de la délivrance, une erreur d’administration à l’hôpital et des
intoxications domestiques chez des enfants.
3- Cas issus de la littérature
L’analyse de la littérature rapporte 26 cas de surdosages volontaires, dont 18 décès (69%) et 21 cas de
surdosages accidentels, dont 7 décès (33%).
Quatorze enfants de moins de 15 ans sont concernés par ces surdosages, responsables de 3 décès.
4- Rapport des Centres Antipoison
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Les CATPV définissent un cas de surdosage comme étant grave quand il y a mise en jeu du pronostic vital
sur des critères cliniques et biologiques.
Sur la période de janvier 2000 à juin 2011, 1329 cas d’exposition à la colchicine (439 expositions
volontaires, 575 erreurs thérapeutiques, 176 accidents domestiques et 139 autres circonstances), dont 750
cas symptomatiques ont été rapportés aux CATPV. Parmi ceux-ci, ont été relevés 64 graves dont 39 décès.
Les cas symptomatiques, les cas graves et les décès augmentent plus que les expositions au cours du
temps. Après ajustement à l’activité des CAPTV et aux chiffres de vente la tendance reste significativement
croissante pour les cas graves et les décès.
En prenant en compte l’ensemble de ces expositions, on note qu’elles sont plus fréquentes avec le
Colchimax® mais la proportion de cas graves apparaît plus élevée avec la Colchicine Opocalcium®,
notamment en cas d’ingestion volontaire.
L’analyse détaillée a porté sur les intoxications volontaires, les erreurs thérapeutiques avec prise de doses
supra-thérapeutique et les accidents domestiques.
Les erreurs thérapeutiques sont majoritaires (43%), mais les nombres de cas symptomatiques (45% des cas
symptomatiques de la série), d’intoxications graves (60% des cas graves) et de décès (67% des décès)
restent plus importants lors des intoxications volontaires. Aucun cas grave n’a été relevé au décours d’un
accident domestique.
Dans un peu plus du tiers des cas d’intoxications volontaires graves, l’intoxication est survenue avec une
DSI (Dose Supposée Ingérée) inférieure ou égale à 1 boite et a évolué vers le décès dans trois quart de ces
cas. Dans près du tiers des cas, la DSI se situait entre plus d’une boite et jusqu’à 2 boîtes incluses et
l’évolution s’est faite vers le décès dans la moitié de ces cas. Dans le dernier tiers des cas graves, la DSI
était de plus de 2 boîtes et l’évolution s’est faite vers le décès dans environ 3/4 des cas.
Au total en compilant sur la période janvier 2000-juin 2011, les données des CAP avec les données des
CRPV, il a été recensé 29 décès liés aux intoxications volontaires et 4 décès liés à une prise accidentelle de
colchicine avec surdosage.
5-Discussion de la Commission Nationale de Pharmacovigilance
La rubrique 4.2 « Posologie et mode d’administration » du RCP de Colchimax® et Colchicine Opocalcium® a
été modifiée en février 2012. Le schéma thérapeutique classique de l’accès aigu de goutte (3 mg le 1er jour,
2 mg le 2ème jour et le 3ème jour, 1 mg le 4ème jour et les jours suivants) a été revu en faveur de doses
d’attaque plus faibles en cas de prise en charge précoce (1 à 2 mg), avec une possibilité d’abaissement de
la posologie d’entretien à 0,5 mg chez les patients âgés ou présentant des facteurs de risque de toxicité de
la colchicine. Dans ce contexte, une barre de sécabilité a été ajoutée au Colchimax® qui se présente
désormais sous la forme de comprimés sécables. La sécabilité de Colchicine Opocalcium® est en cours.
Certains membres de la commission, qui préféreraient des comprimés dosés à 0,5 mg, se sont interrogés
sur la pertinence des comprimés sécables à 1 mg dans la diminution du risque qui, selon le laboratoire,
permettraient de diminuer et d’ajuster la posologie.
Dans la prise en charge de la crise de goutte, les recommandations européennes et nationales actuelles ne
précisent pas le traitement de première intention. Le choix d’un traitement par colchicine ou par AINS est fait
en fonction du patient. Il a été souligné que l’utilisation des AINS à forte dose n’est pas anodine, en
particulier chez des patients âgés, souvent insuffisants rénaux, et polymédiqués.
Il a été rappelé que la colchicine est également prescrite dans des pathologies chroniques, sur une longue
durée. Pour réduire la sévérité des intoxications volontaires, la réduction de nombre de comprimés par
conditionnement est une mesure qui a fait ses preuves mais elle devra tenir compte de la prescription dans
ces pathologies chroniques.
L’utilisation hors-AMM de la colchicine dans des indications telles que les péricardites, les aphtoses et les
dermatoses neutrophiliques a été évoquée. La mise en place d’une enquête sur les pratiques a été soulevée
mais les membres de la Commission ont souligné que cette pratique restait très limitée.
Certains membres de la commission se sont enfin étonnés de l’absence de certains médicaments dans la
rubrique 4.5 « Interactions médicamenteuses ».
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6-Conclusion de la Commission Nationale de Pharmacovigilance
Les membres de la CNPV ont voté à l’unanimité :
1. pour l’étude des modalités de réduction du nombre de comprimés par conditionnement en fonction
des indications, et de l’opportunité de développer une forme à 0,5 mg.
2. pour la suppression dans le RCP des mentions « dose constamment mortelle au-delà de 40 mg » et
« dose toxique aux environs de 10 mg ».
3. pour une information auprès des pharmaciens et des prescripteurs sur la mise à jour de la rubrique
4.2 « Posologie et mode d’administration » et une action spécifique auprès des pharmaciens en
proposant une alerte sur les logiciels de délivrance (posologie et interactions médicamenteuses).
4. pour l’évaluation de l’impact des nouvelles modalités de prescription par un nouveau bilan 2 ans
après la mise en place de ces mesures.
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III – ENQUETE OFFICIELLE SUR LES TOXIDERMIES ASSOCIEES A L’ALLOPURINOL

CRPV rapporteur : Lyon
1- Introduction
Princeps ZYLORIC®

Générique
Allopurinol Almus, Arrow, Biogaran, EG,
Mylan, PHR Lab, Ranbaxy, Ratiopharm,
Sandoz, Teva, Zydus
DCI Allopurinol
Forme pharmaceutique Comprimé à 100, 200 et 300mg
Classe pharmacologique Inhibiteur de xanthine oxydase
Procédure d’enregistrement Procédure Nationale
Titulaire de l’AMM Aspen Europe GMBH (exploitant HAC Pharma)
L’allopurinol est un inhibiteur de la xanthine oxydase indiqué pour le traitement des hyperuricémies
symptomatiques, de la goutte, des hyperuricuries et des hyperuraturies, en traitement et en prévention de la
lithiase urique, et en prévention des récidives de lithiases calciques chez les patients hyperuricémiques ou
hyperuricuriques.
Si le risque de réaction d’hypersensibilité grave lié à l’utilisation d’allopurinol est bien connu, son incidence
exacte ainsi que les facteurs de risque restent mal identifiés. Une première enquête de pharmacovigilance
en 1999 avait conduit à des modifications substantielles du RCP, mais la pertinence des mesures de
prévention proposées, notamment l’adaptation de la posologie à la fonction rénale, n’avait jamais été
évaluée. En raison de la persistance de notifications de toxidermies sévères et de la parution récente
d’études proposant l’utilisation de l’allopurinol à posologie élevée chez les patients présentant un angor, un
point sur ces manifestations cutanées a été souhaité par le comité technique de pharmacovigilance et
réalisé par le CRPV de Lyon en se limitant aux cas de toxidermies bulleuses graves (syndrome de Stevens
Johnson et syndrome de Lyell) et aux cas de DRESS syndromes.
2- Méthodologie
Pour la description des cas et la recherche de facteurs de risque, elle a reposé sur une étude de type
cas/non cas :
– Les cas : cette population est constituée par l’ensemble des cas de toxidermies graves (DRESS, syndrome
de Stevens Johnson et Lyell) notifiés avec l’allopurinol comme médicament suspect ou en interaction
survenus sur la période du 01/01/2008 au 31/12/2010 et enregistrés par le réseau des CRPV ou par les
laboratoires.
– Les non cas : cette population est constituée par l’ensemble des cas enregistrés dans la base nationale de
pharmacovigilance (BNPV) avec une date de début des effets comprise entre le 01/01/2006 et le
31/12/2010, pour lesquels l’allopurinol est codé en traitement concomitant et comportant des informations
sur la posologie et/ou la fonction rénale basale du patient.
Pour l’évaluation de l’incidence, les données de prescription portant sur les 3 années de l’enquête ont été
déterminées grâce aux données de l’EGB. Les toxidermies sévères survenant habituellement dans les 2
mois suivant l’instauration du traitement, le nombre de cas notifié a été rapporté au nombre de nouvelle
prescription enregistré sur la période donnée. A partir des données de l’EGB a été calculé, pour chaque
année de l’étude, un nombre de nouvelles prescriptions permettant ainsi d’évaluer une incidence annuelle
pour ces pathologies. Enfin, les populations des cas, des non cas et les données de l’EGB ont été
comparées.
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3- Résultats
Parmi les 123 cas identifiés, 96 (75 DRESS et 21 toxidermies bulleuses graves) ont été retenus, après avis
d’un dermatologue spécialisé en immunoallergologie, en raison de leur bon niveau d’information. Les 27 cas
restants, moins bien documentés, ont été pris en compte pour l’évaluation de l’incidence. Pour les non cas,
101 dossiers ont été analysés.
● Données démographiques, antécédents et caractéristiques du traitement (analysable sur 96 cas) :
Données démographiques,
antécédents et caractéristiques
du traitement
CAS
n = 96
NON CAS
n = 101
Valeur de p
Age 66,6 ± 17 ans 77,96 ± 11,4 ans < 0,001
Sexe (% femme) 56,2% 32,7% < 0,001
ATCD d’insuffisance rénale
chronique (IRC)
37,6 % 42,9% 0,474
Diurétiques associés 62,6 % 66,3% 0,603
Posologie 230,6 mg 167,2 mg < 0,001
Adaptation de la posologie à la
fonction rénale
47% 68,3% 0,047
● Caractéristiques de la pathologie (analysable sur 86 cas) :
Caractéristiques de la pathologie CAS
Délai moyen de survenue 25,95 ± 13,9 jours
Délai d’arrêt de l’allopurinol après le début des
symptômes
6,5 ± 7 jours
Mortalité 14,1 % (DRESS 7,7% et
syndrome de Lyell 48,3%)
● Autres médicaments suspects :
L’allopurinol est le seul médicament suspect dans 45,3% des cas.
Parmi les autres médicaments co-suspects, on retrouve la colchicine (11 cas), un antibiotique (14 cas) et un
diurétique (7 cas).
● Mésusage :
Si l’on considère que seules les hyperuricémies symptomatiques et l’hyperuricémie asymptomatique > 90
mg/L sont des indications, on retrouve une non indication dans 56,8% pour la population des cas,
correspondant notamment à des hyperuricémies asymptomatiques, suspicion de goutte et traitement
prophylactique. Dans la population des non cas, seules 32% de non indication ont été rapportés.
● Estimation de l’incidence :
Dans l’hypothèse d’un taux de sous notification de 65%, l’incidence globale des toxidermies graves étudiées
serait de 1 cas pour 1418 à 2279 nouveaux traitements.
3- Conclusion du CRPV rapporteur
Après comparaison des caractéristiques des patients ou du traitement entre les cas notifiés, la population
des non cas et les données de l’EGB, seuls le sexe féminin et la posologie apparaissent comme de
possibles facteurs de risque. La fonction rénale initiale des patients n’apparait pas comme un élément
prédisposant à l’apparition des toxidermies graves. L’incidence des toxidermies graves à l’allopurinol reste
élevée et survient malgré le respect des recommandations d’adaptation de posologie. Ces pathologies,
souvent mal connues des patients et des professionnels de santé, conduisent à un retard fréquent au
diagnostic et donc à un arrêt retardé de l’allopurinol après le début des premiers signes cliniques
évocateurs, en moyenne d’une semaine dans cette série de cas. Enfin, dans cette étude comme dans
d’autres, la proportion de mésusage en termes de non respect de l’indication est élevée.
Les propositions du CRPV sont :
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– le contrôle du mésusage en révisant les indications de l’allopurinol en particulier dans l’hyperuricémie
asymptomatique afin de le réserver exclusivement à la prévention secondaire, en précisant clairement dans
le RCP et dans une lettre aux prescripteurs, les non indications.
– la prévention des risques en modifiant les recommandations d’adaptation de posologie, par une
augmentation progressive des doses quelque soit la fonction rénale du patient.
– l’amélioration de la détection des effets indésirables graves à type de toxidermies en révisant le RCP
et la notice des spécialités à base d’allopurinol afin de mettre plus fortement en garde sur le risque de
toxidermie grave en début de traitement et préciser que l’arrêt du traitement doit intervenir avant même la
consultation médicale.
4- Discussion et conclusion de la Commission nationale de pharmacovigilance
Les représentants des laboratoires sont en accord avec les conclusions de l’enquête mais ont émis des
réserves quant à l’efficacité d’une lettre d’information aux prescripteurs sur les risques et les indications de
l’allopurinol. Ils ont ainsi proposé différents outils de communication du risque : la mise en place de warning
sur les logiciels de prescription et de dispensation, une communication auprès des médecins et pharmaciens
par l’intermédiaire des réseaux commerciaux (délégués médicaux), l’utilisation du canal de communication
appliqué aux rappels de lots pour informer des changements de RCP et la mise en place d’un pictogramme
sur les conditionnements extérieurs de l’allopurinol.
Les membres de la Commission Nationale ont jugé ces mesures intéressantes mais ne pouvant se
substituer à une lettre d’information aux professionnels de santé dont ils ont adopté le principe à l’unanimité.
Concernant l’utilisation du canal de communication appliqué aux rappels de lots, cette possibilité n’a par
contre pas été retenue. En effet cette modalité d’information a déjà été évoqué avec le conseil de l’ordre des
pharmaciens pour d’autres problématiques et non retenue, l’objectif étant ici de ne pas inonder les
pharmaciens par des informations diverses et variées et de réserver cette modalité d’information uniquement
aux rappels de lots.
Les modifications de RCP ont ensuite été discutées, et notamment la posologie maximale de l’allopurinol.
Celle-ci est mentionnée à 300 mg dans le RCP mais n’est pas jugée suffisante pour 50% des patients selon
le rapporteur et certains membres de la Commission Nationale. Une posologie maximale à 900 mg est
d’ailleurs recommandée dans l’AMM européenne de l’allopurinol Teva. Ainsi, le libellé suivant « Dans 50%
des cas, l’objectif d’une uricémie inférieure à 60 mg/L est atteint pour des doses inférieures ou égales à 300
mg par jour » sera proposé au groupe rhumatologie pour avis. Le groupe devra donc revoir la question de la
posologie journalière maximale de l’allopurinol.
Enfin, l’ajout d’un encart d’avertissement sur le risque de toxidermie grave au début du RCP, l’augmentation
progressive de la posologie avec initiation à faible dose, la suppression de la valeur seuil de l’hyperuricémie
asymptomatique à 90 mg/l, le maintien du tableau d’ajustement des posologies en cas d’insuffisance rénale
et l’ajout dans la notice de la mention d’arrêt immédiat du traitement en cas d’éruption cutané, ont été adopté
par les membres de la Commission Nationale.
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IV – ENQUÊTE OFFICIELLE RELATIVE AUX EFFETS INDESIRABLES DE LA BROMOCRIPTINE
UTILISEE DANS L’INHIBITION DE LA LACTATION
CRPV rapporteur : CRPV Lyon
1. Introduction
Nom commercial PARLODEL®
2,5mg
BROMO-KIN®
2,5mg
DCI Bromocriptine
Forme pharmaceutique Comprimé
Classe pharmacologique Agoniste dopaminergique
Procédure d’enregistrement Nationale
Avis de la Transparence Service médical rendu important(1)
Titulaire de l’AMM Novartis puis MEDA pharma
Sanofi-Aventis
(1) Ce SMR est donné sans précision selon la nature des indications
Une première enquête de pharmacovigilance en 1993 avait identifié des cas d’accidents vasculaires
cérébraux, d’infarctus du myocarde et d’hypertension artérielle notifiés lors de traitements maternels par la
bromocriptine pour inhiber la lactation. Ceci avait conduit à modifier le résumé des caractéristiques du
produit en renforçant les contre-indications, les précautions d’emploi et en complétant la rubrique
interactions médicamenteuses. Cette nouvelle enquête de pharmacovigilance a pour but d’actualiser les
données sur les effets indésirables de la bromocriptine dans cette indication.
Le RCP actuel des spécialités de bromocriptine indiquées dans l’inhibition de la lactation ne mentionne nulle
part les risques d’IDM, d’AVC, d’HTA et de convulsions, alors même que ces risques étaient mentionnés
dans la rubrique Précautions d’emploi du RCP de1993 et apparaissaient dans la rubrique 4.8 du RCP de
20071
. Les effets indésirables cardio-vasculaires actuellement mentionnés sont les valvulopathies, les
péricardites et les hypotensions.
2. Méthodes
Tous les effets indésirables graves et non graves notifiés aux CRPV, et seuls les cas graves notifiés aux
laboratoires entre le 1er janvier 1994 et le 31 décembre 2010, ont été analysés, correspondant à 228 cas
(123 cas non graves et 105 cas graves dont 2 décès).
3. Résultats
Les 105 cas graves sont marqués par une nette prépondérance des effets indésirables vasculaires. Une
utilisation non conforme au RCP est identifiée dans 45,5% des cas non graves et dans 63,8% des cas
graves (mésusage ou absence de prise en compte des facteurs de risque mentionnés au RCP). Les
mésusages les plus fréquents sont l’absence d’augmentation progressive de la posologie, la poursuite du
traitement malgré l’apparition de signes cliniques évocateurs d’un effet indésirable et un dosage non adapté.
Les facteurs de risque cardiovasculaires non pris en compte et les plus fréquemment retrouvés sont un
tabagisme et des antécédents d’HTA ou de toxémie gravidique. Ces mésusages et facteurs de risque ont
été considérés comme ayant pu participer à la survenue ou à l’aggravation de l’effet indésirable dans 71,6%
des cas graves.

1 Des cas d’infarctus du myocarde, d’hypertension artérielle, ou des troubles psychiques (confusion, hallucinations,
délire, excitation psychomotrice) ont été exceptionnellement rapportés dans le post-partum chez les femmes traitées par
BROMO-KIN / PARLODEL. Des cas de convulsions ou d’accidents vasculaires cérébraux ont été exceptionnellement
rapportés dans le post-partum chez les femmes traitées par BROMO-KIN / PARLODEL; ces cas nécessitent l’arrêt du
traitement..
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Parmi les cas graves, les effets indésirables vasculaires (70,5% des cas) sont de nature ischémique (17 cas
d’accident vasculaire cérébral (AVC), 11 d’infarctus du myocarde, 10 d’angiopathie cérébrale du postpartum
[ACPP]), et des HTA (17 cas). Près de la moitié de ces patientes présentaient au moins un facteur de risque
cardiovasculaire, tels que tabagisme (18 cas), obésité ou surpoids (12 cas), antécédent d’HTA ou de
toxémie gravidique (8 cas). Enfin, les 2 seuls cas de décès sont d’origine vasculaire (infarctus myocardique
et AVC ischémique).
Les affections du système nerveux sont plus rares avec essentiellement des vertiges (6 cas) et des
convulsions (4 cas) avec alors soit des antécédents d’épilepsie, soit un mésusage. Il en est de même pour
les affections psychiatriques (9 cas) avec une utilisation non conforme au RCP chez 78% de ces patientes.
4. Conclusions et propositions du rapporteur
L’incidence des IDM et des AVC (incluant les ACPP) a augmenté depuis l’enquête de 1994 :
– 0,4 cas d’IDM (vs. 0,25 en 1994) / 100 000 patientes traitées
– 1,9 cas d’AVC (vs. 0,43 en 1994) / 100 000 patientes traitées
En conclusion, cette enquête montre que :
– la bromocriptine utilisée dans l’inhibition de la lactation est à l’origine d’effets indésirable graves,
essentiellement vasculaires, neurologiques et psychiatriques ;
– le taux de notification de ces effets indésirables est faible mais en augmentation depuis la modification du
RCP en 1994 ;
– des facteurs de risque vasculaire sont présents chez la moitié des patientes ayant présenté un effet
indésirable vasculaire ;
– les mésusages sont encore très fréquents dans les cas d’effet indésirable.
Sur ces données, une réévaluation de la place de la bromocriptine dans l’inhibition de la lactation est
indispensable. Dans cette perspective, il est apparu important :
– de mieux cerner les pratiques professionnelles dans l’inhibition de la lactation, tant en France qu’à
l’étranger (indication retirée pour la bromocriptine dans plusieurs pays),
– d’évaluer la tolérance des alternatives thérapeutiques potentielles à la bromocriptine.
Les pratiques professionnelles en France et à l’étranger indiquent la possibilité d’avoir recours à d’autres
molécules pour lesquelles les données de pharmacovigilance ne semblent pas inquiétantes à l’heure
actuelle.
5. Conclusions de la Commission Nationale de pharmacovigilance
Les membres ont voté à l’unanimité
– La suppression de l’indication de la bromocriptine dans le sevrage tardif de l’allaitement ;
– La réévaluation du rapport bénéfice/risque de la bromocriptine dans l’ablactation (inhibition précoce
de la lactation) ;
– Si le rapport B/R reste positif dans l’ablactation, l’indication pourrait alors être réservée en deuxième
intention, après échec des méthodes non médicamenteuses, et ceci devrait s’accompagner d’une
réévaluation de la place de la bromocriptine par rapport aux différentes stratégies médicamenteuses
ou non médicamenteuses dans cette indication.
Il conviendra, dans tous les cas :
– De diffuser une lettre aux professionnels de santé mentionnant les risques de la bromocriptine dans
cette indication et l’obligation d’en informer les patientes avant toute prescription ;
– De réintégrer la mention, dans l’information du produit, des effets indésirables cardiaques et
neurologiques qui ont disparu du RCP depuis 2007.
Commission Nationale de Pharmacovigilance du 27 mars 2012 15 / 16
V – ENQUÊTE OFFICIELLE RELATIVE AUX RISQUES LIÉS A LA SUBSTITUTION ENTRE DEUX
SPÉCIALITÉS À BASE DE LEVOTHYROXINE
CRPV rapporteur : Rennes
1. Introduction
Nom commercial LEVOTHYROX® LEVOTHYROXINE
BIOGARAN®
LEVOTHYROXINE
RATIOPHARM®
/TEVA
DCI LEVOTHYROXINE LEVOTHYROXINE LEVOTHYROXINE
Forme pharmaceutique Comprimé Comprimé Comprimé
Classe pharmacologique Médicaments de la
thyroïde
Médicaments de la
thyroïde
Médicaments de la
thyroïde
Procédure
d’enregistrement Nationale Nationale Nationale
Avis de la Transparence Service médical
rendu : important
Service médical rendu :
important
Service médical rendu :
important
Titulaire de l’AMM Merck Santé Biogaran Ratiopharm / Teva

1. Introduction
A la suite de l’observation d’un nombre significatif de notifications de perturbation de l’équilibre thyroïdien
après une substitution du princeps par une spécialité générique à base de lévothyroxine, une enquête
officielle de pharmacovigilance a été ouverte le 20 septembre 2010. Cette enquête avait pour but d’évaluer
le risque de déséquilibre thyroïdien lié à la substitution entre deux spécialités à base de lévothyroxine
(spécialités concernées : Lévothyrox®
, Lévothyroxine Biogaran®
et Lévothyroxine Ratiopharm/Teva®
).

Un premier rapport, couvrant la période du 06.11.2009 au 30.11.2010, a été présenté au comité
technique de pharmacovigilance du 08.02.2011 qui, malgré la décroissance du signal dans le temps, avait
souhaité poursuivre l’enquête sur 2011. Un deuxième rapport présenté au comité technique de
pharmacovigilance du 07.11.2011 a couvert les données des spécialités génériques (G) arrêtées au
30.06.2011 et a intégré les données de la spécialité princeps (P) sur toute la période d’enquête. Ce
deuxième rapport, qui a confirmé le signal initial de déséquilibre thyroïdien après substitution du princeps par
un générique, a mis en évidence que ce signal diminuait avec le temps et devenait très faible en Juin 2011.
Une nouvelle analyse des données a été réalisée sur la période du 01.07.2011 au 31.12.2011 afin d’évaluer
l’évolution des notifications à distance de l’introduction des génériques sur le marché.
2. Méthodes
Les données de pharmacovigilance, les chiffres de vente mensuels et certaines données pharmaceutiques
(spécifications et contrôles de lots) ont été demandés aux laboratoires sur la période concernée. Par ailleurs,
les données de la Base Nationale de Pharmacovigilance et les résultats des analyses faites par le
laboratoire de contrôle de l’Afssaps ont été examinés par le rapporteur.
La sélection des cas validés de déséquilibre thyroïdien a été faite selon la méthode décrite dans le premier
rapport : à savoir les hypo- ou hyperthyroïdies, symptomatiques ou non, confirmées par des valeurs de TSH
et survenant dans un délai d’au moins 1 mois après un switch Princeps-Générique ou Générique-Princeps
(tout délai étant compatible quand il n’y avait pas de changement de laboratoire).
3. Résultats
Lévothyroxine Biogaran®
Sur la période du 06.11.2009 au 30.06.2011, les manifestations compatibles avec un déséquilibre de la
pathologie thyroïdienne, principalement une hypothyroïdie, représentent 80% des déclarations et 86 cas ont
été validés. Le taux de notification global sur cette période d’enquête est estimé à 1,3 pour 100 000 moistraitement.
Sur la période du 01.07.2011 au 31.12.2011, 17 cas comportaient des manifestations
compatibles avec un déséquilibre de la pathologie thyroïdienne dont 6 cas validés avec un taux de
notification de 0,29 pour 100 000 mois-traitement. Le taux de notification global sur l’année 2011 est de 0,45
pour 100 000 mois-traitement.
L’évolution dans le temps des taux de notification confirme la décroissance du signal sur les périodes
observées avec des chiffres de vente en baisse.
Commission Nationale de Pharmacovigilance du 27 mars 2012 16 / 16
Lévothyroxine Ratiopharm/Teva®
Sur la période du 06.11.2009 au 30.06.2011, trois observations ont été validées et aucune pendant le 2ème
semestre 2011. Les chiffres de vente ont été en baisse sur le 2ème semestre 2011, par rapport au premier
trimestre.

Lévothyrox® Merck
Sur la période du 06.11.2009 au 30.06.2011, les manifestations compatibles avec un déséquilibre de la
pathologie thyroïdienne représentent 64 % des déclarations et 18 cas ont été validés, principalement des
hypothyroïdies. L’évolution dans le temps des taux de notification montre l’existence très faible mais
permanente de ce type de déclaration. Le taux de notification sur cette période est estimé à 0,08 pour
100 000 mois-traitement.
Sur la période du 01.07.2011 au 31.12.2011, 28 observations (36% des déclarations) mentionnaient un effet
indésirable évoquant un désordre thyroïdien, parmi lesquelles 5 cas d’hypothyroïdie validés. Le taux de
notification est de 0,036 pour 100 000 mois-traitement sur le 2ème semestre 2011. Le taux de notification
global sur l’année 2011 est de 0,075 pour 100 000 mois-traitement et identique, voire en légère diminution,
par rapport au premier rapport.
4. Données pharmaceutiques
Les spécifications autorisées par le dossier d’Autorisation de Mise sur le Marché en dosage sur le produit fini
sont les suivantes :
a. Teneur en principe actif dosé à la libération du lot : Merck : 100-110% du dosage cible / Biogaran-Téva :
95-105% du dosage cible ;
b. Stabilité de la teneur en principe actif dans le temps à péremption du produit : Merck : 90-110% du
dosage théorique / Biogaran-Teva : 90-105% du dosage théorique.
Les résultats d’analyse de certains lots montrent une différence de teneur en lévothyroxine entre génériques
et princeps pour des produits conformes aux spécifications.
Le département pharmaceutique a confirmé qu’il existait une différence de teneur en lévothyroxine entre
princeps et génériques. Pour une même spécialité, il pouvait également exister une différence significative
de teneur en lévothyroxine entre les lots à libération et les lots en fin de durée de vie. Ces différences
pourraient expliquer la survenue de certains cas de déséquilibre thyroïdien lors des substitutions.
Il a été considéré comme essentiel que les spécifications de teneur soient resserrées et harmonisées entre
princeps et génériques à 95.0-105.0% de la teneur théorique pendant toute la durée de commercialisation
des produits à base de lévothyroxine. Ce maintien des spécifications de teneur à 95.0-105.0 % est
nécessaire même s’il doit entrainer une réduction de la durée de conservation.
5. Conclusions et propositions du rapporteur
Des cas avérés d’hypo- ou d’hyperthyroïdie existent pour toutes les spécialités à base de lévothyroxine,
qu’elles soient génériques ou princeps, mettant en exergue la particularité du traitement par la lévothyroxine.
La diminution, voire la disparition, des taux initialement élevés de notification mensuels estimés pour la
lévothyroxine Biogaran®
se confirme bien sur les 6 premiers mois de 2011, puis sur le 2ème semestre 2011.
Bien que ce taux reste supérieur à celui du princeps sur la totalité de la période d’enquête, l’existence de
rares cas validés de déséquilibre thyroïdien avec le princeps confirme l’existence de ce problème en dehors
de toute substitution d’une spécialité par une autre. Les spécifications du princeps et des génériques
semblent essentielles, comme cela a été suggéré par les experts de la FDA.
6. Discussion et conclusions de la Commission Nationale de pharmacovigilance
Après un pic de signalements en Mars 2010 lors d’une substitution vers les génériques, une décroissance
dans le temps de ce signal a été observé. La disparition du signal en cas de substitution entre deux
spécialités à base de lévothyroxine a été confirmée par la poursuite de l’enquête, la substitution entre ces
spécialités ayant considérablement diminué.
La surveillance sera maintenue au moins jusqu’à la date de mise sur le marché des lots dont les
spécifications pharmaceutiques en substance active seront conformes aux nouvelles normes (teneur en
lévothyroxine à libération et stabilité).
La mise en garde mentionnée au niveau du répertoire des génériques sera maintenue jusqu’à la fin de la
période d’harmonisation des spécifications pharmaceutiques entre toutes les spécialités de lévothyroxine.
Une harmonisation sera effectuée entre les RCP des différentes spécialités de lévothyroxine, en particulier
au niveau de la rubrique interactions médicamenteuses.