Dans un entretien à Prévention santé, Gérard BAPT, médecin cardiologue, médecin conseil de l’AFMT, l’Association française des malades de la thyroïde, député honoraire, ancien président de la mission d’information sur le Médiator, s’étonne que l’Agence du médicament ait demandé au laboratoire Merck de changer la formule d’un médicament qui avait fait ses preuves. Il s’interroge sur la coïncidence de cette demande avec l’intention d’implantation du laboratoire Merck en Chine dont les ressortissants sont en majorité intolérants au lactose. N’y aurait-il pas conflit d’intérêt au plus haut niveau comme le soupçonne le site « les jours » ?

1. Pourquoi avoir changé la formule d’un médicament n’ayant occasionné aucune crise depuis des décennies ?

La raison avancée est une perte d’efficience du comprimé de Levothyrox avec le temps : problème de pérennité pour une durée de péremption de 3 ans. Il s’agit d’une donnée présentée comme acquise, mais interprétation non fondée d’une étude de pharmacovigilance du Centre de Rennes de 2012, initiée en raison de signalements d’EI dus au transfert vers deux génériques du Levothyrox, rapidement retirés du marché. Ce rapport du Centre de Rennes, soigneusement caché par l’ANSM, fonde  le changement de formulation du Levothyrox. Nous venons d’apprendre par le site « les jours » la teneur de la demande de l’Afssaps au laboratoire Merck(3).

Pourtant ce que l’on sait du rapport en consultant les compte-rendus de la commission de pharmacovigilance concerne l’impératif de resserrement de la fenêtre de bioéquivalence des génériques par rapport au princeps. Elle ne comporte aucun élément scientifique concernant l’altération de la qualité du Levothyrox dans le temps.

Au contraire, l’étude de bioéquivalence réalisée par Merck pour obtenir sa  nouvelle formulation démontre le contraire : elle a été réalisée entre juin et août 2014, et a testé une nouvelle formule produite le 21 juin 2013 contre une ancienne formule produite fin mars 2013, c’est-à-dire dix-huit mois auparavant…avec une conclusion de bioéquivalence !  Il n’y avait donc, au minimum pendant dix-huit mois, aucun problème de pérennité : c’est d’ailleurs la durée de dix-huit mois qui a été fixée pour la péremption de la nouvelle formule. Se fonder sur l’étude de bioéquivalence pour décréter que la nouvelle formulation (NF) est « meilleure et plus stable » que l’ancienne formulation (AF), comme le répète en boucle Merck et leaders d’opinion, est au mieux stupide, ou pire mensonger (4)! Mais c’est dès le début 2011 que Merck a commencé à travailler sur la nouvelle formulation…je vois plus qu’une coïncidence  de date que la firme avait auparavant entrepris les négociations de son implantation en Chine, pour des asiatiques intolérants à 80% au lactose(5)…Comment dans ce contexte l’agence du médicament a-t-elle demandé un changement de formulation déjà engagé ? Cela reste à éclaircir !

2. Comment expliquer que cette crise sanitaire née l’été dernier, ait pris une telle ampleur ? Ne pouvait-elle pas être prévue ?

La thyroxine est une hormone essentielle pour la régulation du métabolisme et du psychisme et pour la croissance. Le médicament substitutif est prescrit chez près de 3 millions de patients, avec une incidence en augmentation continue. Le Levothyrox était en situation de monopole, pour sa présentation de la thyroxine en comprimés cas unique en Europe en 2017. La tentative d’introduction de deux génériques en 2009 avait échoué, du fait de la montée rapide de signalements d’EI, conduisant le corps médical à inscrire systématiquement la mention « NS » (non substituable) sur les ordonnances…ce seul épisode aurait dû exclure que l’ANSM puisse procéder en mars 2017 à un transfert obligatoire vers un produit nouveau, en situation de monopole! Le laboratoire Merck avait lui-même profité d’une crise sanitaire similaire en Israël en 2011 : le changement sans information de la formulation de l’Eltroxin, du laboratoire GSK, alors en situation de monopole, avait causé une crise sanitaire motivant l’importation en urgence d’Euthyrox… produit par Merck !

D’autres crises sanitaires de même cause ont eu lieu  en Nouvelle Zélande, au Danemark. Par contre en Belgique, la modification en 2015 de la fabrication de la L-Thyroxine de Christiaens, avec maintien de l’excipient lactose, a causé des dysthyroïdies. Mais l’information qui ciblait à la fois professionnels et patients, a évité toute crise, et il n’y avait pas de situation de monopole, ce qui permettait des « switchs » si nécessaire.

En France, plus d’un demi-million de patients avaient abandonné au 31 décembre le Levothyrox NF pour une autre forme de thyroxine(2) !

3. L’impact sanitaire du changement de produit en avril 2017 ne pouvait-il pas être prévu et évité ?

Bien sûr ! Il fallait tenir compte de la tentative d’introduction de génériques en 2010 en France, et des crises sanitaires survenues  à l’étranger dans des contextes similaires. Il est d’ailleurs paradoxal que l’ANSM ait publié en 2013 un rapport sur la L-thyroxine, soulignant les dangers des déséquilibres hormonaux pour les femmes enceintes, les cancéreux et les cardiaques, pour faire à l’exact inverse de ses propres recommandations quatre ans plus tard ! Il est aussi remarquable que la décision du transfert en mars 2017, dont elle n’attendait « aucun changement   lié à la modification de formule pour les patients » ait été prise souverainement par la direction de l’ANSM : pas de réunion du groupe interne compétent « endocrinologie », ni saisine de société savante ou de l’Académie de médecine…comment avoir méconnu que la L-thyroxine est le médicament dont la fenêtre thérapeutique est la plus étroite ?

Dès 2004 les sociétés savantes US avaient publié des « guide-lines » de sécurité concernant les transferts de spécialités pour la  thyroxine…Par contre le site « Les Jours » révèle qu’une rencontre entre la direction de l’agence et de Merck, le 15 juillet 2015, concernait les « adaptations obligatoires » pour les patients à risque : cancéreux, cardiaques, jeunes enfants. Les risques ont été imposés sciemment, des responsabilités personnelles engagées !

Facteur aggravant, l’ANSM n’a aucunement réagi lorsque, dès le mois de mai, de nombreux EI signalés ont commencé à croitre ou lorsque les associations sont venues à son siège en juillet. Le numéro vert mis en place en catastrophe en août, après l’alerte de la presse, renvoyait les patients à leur médecin, pour beaucoup en vacances, et à un dosage de la TSH situé dans la norme pour 2 cas sur 3, laissant le praticien dépourvu…  Il a fallu la décision prise le 10 septembre par la ministre sous la pression des associations pour que la rupture du monopole du  Levothyrox soit enfin envisagée ! L’imprudence initiale et le manque de réactivité à l’alerte on conduit à une crise dont nous ne sommes pas près de sortir !

4. S’agit-il d’une crise sanitaire, ou d’une crise médiatique comme certains l’affirment ?

Il s’agit d’une crise sanitaire, reconnue par les deux rapports de pharmacovigilance du Centre de Rennes, et qui a causé des effets indésirables (EI) chez des dizaines de milliers de patients ; il s’agissait parfois d’effets perturbants sans être handicapants, mais qui ont pu donner lieu à des actes médicaux lourds dans la quête diagnostique imposée par la méconnaissance générale de leur cause… Il a pu aussi s’agir d’effets sanitaires graves, ayant motivé des hospitalisations aux urgences, des malaises avec des chutes, occasionnant des fractures ou accidents de circulation, des orientations en psychiatrie, des désordres sociaux et familiaux(1).

Beaucoup  de patients déclarent avoir passé un « été pourri »…trop ont été en errance diagnostique pendant des mois, avant que la presse ne révèle l’origine des troubles, l’agence du médicament et le laboratoire   étant restés taisants et inactifs jusque-là…

Mais la situation a été aggravée par les discours de nombreux leaders d’opinion, les « professeurs Nocebo », qui n’ayant rien vu auparavant, ont expliqué que tout se passait dans la tête des patients – 90% de femmes qui ne pouvaient être qu’hystériques ! Beaucoup de patients se sont aussi trouvés face à l’incrédulité et déni de trop de médecins et pharmaciens. D’où le succès des forums sur le net et des réunions associatives locales, où les patients trouvent un réconfort d’écoute et d’échange, ainsi que des informations pour accéder aux soins…

Cette crise est un facteur d’aggravation dramatique des inégalités d’accès à la prise en charge et à des soins de qualité, surtout lorsque le recours à l’Eutyrox n’a pas été possible dans un pays limitrophe…elle a pu causer des dommages sanitaires individuels dont les expertises à venir mesureront la gravité. Le 17 août 2013 l’Académie de médecine avait pourtant souligné le risque sanitaire encouru par un déséquilibre thyroïdien chez les femmes enceintes, les patients opérés pour cancer thyroïdien ou souffrant de maladies cardiaques…

5. Que faire pour qu’une telle crise ne se reproduise pas ?

Pour la décision, il faut avoir plus de mémoire et de veuille scientifique, plus de transparence, de meilleures information et concertation avec les professionnels mais aussi les patients et leurs associations…Pour l’alerte, être réactif aux signaux faibles de pharmacovigilance, et prendre en considération les forums de discussion sur internet…

Il reste aussi à mieux comprendre la genèse de cette crise ; mais il y a volonté institutionnelle de maintenir l’opacité, en espérant que la crise se tasse avec le temps : il est curieux que l’IGAS, corps d’inspection du ministère, n’ait pas été saisie, alors qu’elle l’est si souvent ! La ministre a évoqué une « inconnue scientifique » ; le CRPV de Rennes a demandé dans ses deux rapports la constitution d’un groupe de travail scientifique…Il n’est pas acceptable que l’ANSM n’installe pas un « Comité scientifique temporaire » indépendant, et entretienne l’opacité dans une situation de « juge et partie »…Y-t-il une influence de Merck sur la chaîne de décision ? A défaut d’une enquête IGAS comme ce fut le cas pour le Médiator, ce sera au juge d’instruction de faire la lumière : le parquet de Marseille vient de déclarer les plaintes recevables au pénal.

Mais il reste une grande tristesse : j’étais convaincu que les réformes qui avaient suivi le scandale du Médiator avaient fait sortir nos institutions de santé publique et de sécurité sanitaire des ornières dans lesquelles elles se situaient(6).

Ce nouveau scandale sanitaire prouve que ces réformes n’ont pas suffi : transparence, gestion stricte des liens d’intérêt, information et association de l’ensemble des acteurs et des patients, réactivité de la pharmacovigilance, n’ont pas été au rendez-vous. Les réformes de l’ère post-médiator sont en échec.

6. Que pensez-vous des initiatives judiciaires en cours ?

Elles sont multiples, collectives ou individuelles. Je ne crois pas au succès des demandes d’indemnisation au civil, pour défaut d’information ou préjudice d’anxiété : le laboratoire se retranchera derrière l’autorité administrative, gendarme du médicament ! Par contre les actions au pénal déclenchent une instruction judiciaire portant sur les circonstances et les responsabilités, et des expertises médicales jugeant au cas par cas des dommages subis par le patient. Je pense que dans ce cas la décision de dépôt de plainte peut-être totalement justifiée. Mais le système pénal français fait qu’il s’agira d’un long et onéreux parcours du combattant : il suffit de constater ce qui se passe pour l’affaire du Médiator, malgré les efforts permanents du Dr Irène Frachon !

Sources :
(1) Vidal.fr/actualités 22566
(2) Ameli.fr
(3) site « Lesjours.fr »
(4) Etude de bioéquivalence, Levothyrox Merk-APN 2831
(5) Asian Scientist, novembre 2013
(6) Rapport IGAS juin 2011
Image : Gerard Bapt