Merck KGaA: La famille reste fidèle au pôle pharmaceutique

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INFOS REUTERS DARMSTADT, Allemagne (Reuters) – La famille allemande qui exerce le contrôle du laboratoire Merck KGaA est attachée à sa division pharmaceutique même si les ventes du traitement du cancer par immunothérapie avelumab n’atteignent pas des sommets.

Merck KGaA: La famille reste fidèle au pôle pharmaceutique
« La pharmacie est l’un de nos trois piliers et nous y tenons absolument. Si l’avelumab ne devient pas un blockbuster, il y a suffisamment de produits très intéressants à venir », a déclaré jeudi Frank Stangenberg-Haverkamp (photo), l’un des représentants de la famille qui détient 70% du capital du pharmacien, à l’occasion de la cérémonie organisée pour les 350 ans du groupe Merck. /Photo prise le 3 mai 2018/REUTERS/Kai Pfaffenbach
© Kai Pfaffenbach

« La pharmacie est l’un de nos trois piliers et nous y tenons absolument. Si l’avelumab ne devient pas un blockbuster, il y a suffisamment de produits très intéressants à venir », a déclaré jeudi Frank Stangenberg-Haverkamp, l’un des représentants de la famille qui détient 70% du capital du pharmacien, à l’occasion de la cérémonie organisée pour les 350 ans du groupe.

Frank Stangenberg-Haverkamp est l’un des deux porte-parole des quelque 150 membres de la famille disposant du droit de vote dans cette structure familiale.

Un « blockbuster » représente un chiffre d’affaires annuel dépassant le milliard de dollars mais les analystes ne pensent pas que la molécule avelumab, commercialisée sous le nom Bavencio, pourra prétendre à ce qualificatif.

Les essais cliniques sont mitigés et la concurrence est rude dans un catégorie dominée par le Keytruda de l’américain Merck & Co et par l’Opdivo de Bristol-Myers Squibb.

L’allemand Merck, qui développe l’avelumab en partenariat avec Pfizer, poursuit des négociations avec d’éventuels associés sur d’autres traitements expérimentaux prometteurs.

La famille Merck a choisi la voie de la diversification. Le groupe produit aussi bien des médicaments que des cristaux liquides pour les écrans plats et des pigments nacrés ou encore du matériel de laboratoire.

Avec un chiffre d’affaires dans la santé de sept milliards d’euros, en incluant les traitements de l’allergie et une filiale santé grand public en voie d’être vendue, Merck n’entre pas dans la liste des 20 premiers groupes pharmaceutiques mondiaux.

(Patricia Weiss et Ludwig Burger; Wilfrid Exbrayat pour le service français, édité par Bertrand Boucey)

Keytruda* (Pembrolizumab) et cancer des poumons : immunothérapie, un vrai miracle ou une nouvelle illusion ? [1]

Cette étude de la littérature médicale concernant ce médicament à la une de toutes les émissions télé, journaux médicaux et /ou presse médicale de vulgarisation démontre la fragilité des autorisations de mise sur le marché après seulement quelques tests, sur peu de malades et peu de temps, ne permettant pas le recul sur efficacité réelle (sauvetage de vies à moyen ou long terme) ni sur toxicités, acceptables ou non, et leurs fréquences. Ces insuffisances (reconnues par la Haute autorité de Santé) n’empêchent pas la signature de la ministre pour inscrire cette drogue (et d’autres du même type) sur une liste dérogatoire qui permet à la fois prix exorbitant et remboursement direct par l’assurance maladie au laboratoire dont les dividendes peuvent alors exploser.
Que soigne-t-on d’abord ?

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Keytruda* (Pembrolizumab) et cancer des poumons :

miracle et immunothérapie ?[1]

 

Le mirage de l’avastin s’est évanoui. La famille nombreuse des anti tyrosine kinases n’a pas confirmé la révolution annoncée, d’émissions télévisées en couverture de magazines depuis 2005. Peu importe, big pharma a de la ressource et les malades souffrant de cancer des poumons, bien conditionnés, réclament maintenant, « les drogues d’immunothérapie qui vont les guérir rapidement, comme le professeur l’a dit à la télé ».

 

Une vieille idée remise à la mode 

Hommage involontaire et bien tardif au Professeur Georges Mathé cancérologue créatif [2]des années 60-80 qui insistait sur cette possibilité thérapeutique avec la vaccination BCG pour les cancers de vessies -et les interférons pour d’autres cancers et se faisait médiatiquement « lyncher » d’avoir des idées aussi « absurdes ».

L’immunothérapie illustre au mieux la folle envolée des prix des médicaments, même lorsque le bénéfice pour les malades n’est pas établi avec certitude. Si les succès médicaux ne suivent pas à la hauteur des promesses, le miracle financier est bien réel pour le laboratoire Merck qui mérite de figurer dans le livre des records.

Le coût annuel, aux USA, du traitement d’un malade par une association comportant le Keytruda peut dépasser le million de dollars [3] ! En conséquence :

 2 02 2018 « Reuters) – Merck & Co a réalisé au quatrième trimestre un bénéfice supérieur aux attentes en profitant de la dynamique de ventes du Keytruda, son traitement par immunothérapie contre le cancer.

Les ventes du Keytruda ont quasiment triplé à 1,30 milliard de dollars (1,04 milliard d’euros), a annoncé vendredi le groupe pharmaceutique américain[4] »

 

LE KEYTRUDA*[5] développement éclair et AMM dans la foulée

Le Pembrolizumab est un anticorps monoclonal anti-PD-1 humanisé[6] qui a obtenu sa première Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) de la FDA, agence américaine du médicament, le 4 Septembre 2014 pour le traitement des mélanomes avancés. AMM accordée à l’issue d’un développement éclair[7], sur la foi des résultats de l’étude pivot Keynote 01[8], étude de phase 1, randomisée, ouverte, comparant l’effet de deux dosages différents de keytruda*(et non comparaison à placebo ou drogue d’efficacité connue).

Contrairement à tous les usages sur les essais thérapeutiques classiques (sur de longues années) et même sur les études pivots utilisées depuis les années 2000 avec critères d’efficacité exigés plus légers, le keytruda* n’a pas été comparé à un médicament à efficacité connue sur le mélanome, ou à un placebo, mais à lui-même (à deux posologies différentes) ! Une grande première !

 

En plus du mélanome, il a été autorisé aux Etats-Unis dans le traitement des cancers de la tête et cou, de la vessie, des cancers hématologiques, des poumons non à petites cellules, et plus généralement dans toutes les tumeurs présentant un marqueur génétique particulier[9] .

Là encore une grande nouveauté avec Keytruda : l’accord d’AMM sur l’existence d’un marqueur rendant probable ou possible l’efficacité, et sans essai sur des patients ! On n’arrête pas le « progrès », ou plutôt la légèreté des critères, transformant de fait les patients qui le recevront avec enthousiasme vu la pub, en réels cobayes …

 

Traitement du cancer du poumon non à petites cellules

Pour le cancer des poumons, il a reçu une AMM de la FDA le 2 10 2015 sur la foi des résultats de l’essai keynote 01. Sur l’ensemble des 550 malades souffrant de cancers des poumons, les résultats de l’essai n’étaient guère positifs mais l’analyse des premiers résultats a permis d’isoler un sous-groupe de 61 patients dont les tumeurs, qui produisaient intensément la protéine PD-L1, étaient plus sensibles au keytruda* (42% de réponses partielles).

Et c’est sur cette réponse de la tumeur (critère subjectif) dans un essai ouvert[10]comparant le keytruda* à lui-même, sur un petit sous-groupe défini après l’examen des premiers résultats que la FDA a accordé l’AMM ! Pourtant une telle méthode d’analyse est statistiquement peu probante et ne comporte aucune évaluation de la balance avantages/risques.

Sous-groupe de 61 patients avec réponses partielles et un usage mondial grâce à une propagande extraordinaire ! n’entendez-vous pas une petite musique qui nous rappellerait à l’éthique et à Hippocrate ?

 Ce miracle de l’immunothérapie répandu sur toutes les ondes, et dans les hôpitaux, s’appuie donc sur une très minime efficacité de quelques semaines, sans confirmation d’efficacité à long terme, sans connaissance de la tolérance à court terme, ni des effets secondaires à long terme.

De plus, ce faux miracle autorisé par les agences conduit à une gabegie des ressources sociales grâce à la complicité des gouvernants qui accordent des prix majeurs malgré la réticence de la HAS.

 

Traitement de reprise après chimiothérapie : autorisation européenne

En Europe, le Keytruda* a obtenu une AMM de l’EMA, agence européenne du médicament, en 2016 comme traitement du cancer du poumon après échec de chimiothérapie sur la foi de l’essai Keynote 010.

Cet essai Phase II/III ouvert, a comparé, sur 1034 patients, l’efficacité du Keytruda à celle du docetaxel après échec d’un premier traitement chez des patients PD-L1-positifs (>1%). Il démontre un gain de 2 à 4 mois de médiane de survie globale (8.5 mois après chimiothérapie versus 10.4 après keytruda 2 mg/kg et 12.7 mois pour keytruda 10 mg/kg)[11], sans analyse fiable de la qualité de vie.

Pour ces raisons, la Haute Autorité de santé estime que KEYTRUDA* apporte une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV) par rapport au docétaxel [12]. Et de nombreux médecins américains souligne que l’immunothérapie ne constitue pas la panacée.[13]

Keytruda* comme traitement initial ?

L’essai phase III KEYNOTE-024[14], randomisé, ouvert, a comparé le keytruda* à une chimiothérapie, laissée au choix du médecin, chez 305 patients non préalablement traités atteints de cancer du poumon dont plus de 50 % des cellules exprimaient le biomarqueur PD-L1. Avec un recul médian de 11 mois, cet essai a démontré un gain de durée de stabilisation tumorale de 4,3 mois et un faible gain de survie globale à 6 mois (80% après versus 72%) par rapport à la chimiothérapie. Le caractère ouvert de l’essai ne permet pas une estimation fiable de la qualité de vie.

 

Association d’immunothérapie et de chimiothérapie

L’essai de phase 2 KEYNOTE-021 a étudié l’ajout de keytruda* (200 mg toutes les deux semaines) à une chimiothérapie par carboplatine et pemetrexed en première ligne de traitement chez 123 patients. Les résultats à 10,6 mois montrent une amélioration du taux de réponse (55 % vs 29 % pour la chimiothérapie seule) et de la durée de survie sans progression (13 mois contre 8,9) mais sans gain de gain de survie globale à 6 mois [15]. Là aussi lorsque les tumeurs exprimaient à plus de 50 %, le biomarqueur l’immunothérapie était plus efficace (80 % de réponses).

De très nombreux essais (Encore 601, BATTLE-2, HCRN LUN 14-179, keynote 28) sont en cours associant le keytruda* à différents autres traitements, mais jusqu’ici sans résultats publiés de survie globale.

Si efficacité il y a, elle ne relève malheureusement pas encore du miracle annoncé, dont patients et médecins rêvent depuis si longtemps.

 

RAPPORT BENEFICE/RISQUE POUR LE PATIENT

La toxicité du keytruda* est loin d’être négligeable. Si la toxicité du keytruda* parait inférieure à celle de la chimiothérapie, elle touche tout de même 10 % des malades, ce qui n’est pas négligeable, comparé au bénéfice encore limité de la drogue.

Les effets délétères sont le plus souvent d’origine immunologique, comme le mécanisme du médicament pouvait le laisser supposer. La majorité des effets indésirables sous pembrolizumab sont de grade 1 et 2, les plus fréquents étant la fatigue (33%), le prurit (25%), des rashs (25%), des épisodes de diarrhée (15%), arthralgies (13%), nausées (12%).

Cependant, des complications plus sévères peuvent survenir : pneumopathies inflammatoires,[16], colites souvent invalidantes. De plus, il faudra surveiller la fonction hépatique et rénale, mais aussi hormonale (hypophyse, thyroide) [17] et guetter l’apparition d’un diabète. Une défaillance cardiaque aigue a été rapportée[18] et les manifestations cutanées sont suffisamment importantes pour faire l’objet d’articles.[19] L’aggravation ou la révélation de maladies auto-immunes préexistantes est à prendre en compte[20][21]. Dans cet ordre d’idées, l’existence de lésions neurologiques démyélinisantes est particulièrement à guetter et à craindre comme avec d’autres nouvelles molécules, d’autant que leur révélation n’est pas forcément immédiate et que seul un suivi au long cours (plusieurs années) de cohortes de patients soumis à ce traitement permettra d’en évaluer la lourdeur éventuelle[22] [23].

 

Tous ces effets dits « secondaires » sont malheureusement au premier plan pour le vécu du patient. Selon la loi, le malade doit en être clairement informé avant d’accepter -ou non- de prendre un traitement. Il est possible pour tout citoyen de consulter l’avis HAS disponible sur internet, qui, énumère la liste des effets indésirables constatés. Même si non exhaustif, du fait d’un recul souvent insuffisant, cet élément est capital pour éclairer sa décision.

 

ASMR MINEURE MAIS ACCORD du MINISTERE POUR PRIX EXORBITANTS !

En mai 2016, la HAS a estimé que l’amélioration du service médical rendu (ASMR) apportée par Keytruda* n’était que mineure par rapport aux traitements existants. Une réévaluation le 20 06 2017 confirme cette évaluation : « les données disponibles fondées sur une actualisation du suivi des deux études déjà évaluées par le Collège de la HAS (KEYNOTE 001 et KEYNOTE 006), ne sont pas de nature à modifier l’appréciation d’amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV) attribuée à KEYTRUDA ».

La HAS dans son avis du 18 mai 2016 suggérait « qu’une réflexion soit engagée sur les modalités de financement de ces molécules, en lien avec leur efficacité dans les essais en conditions réelles d’utilisation, par exemple sur un critère de survie (identifiant les non répondeurs, les patients initialement répondeurs mais en échappement et les patients en rémission) ».

Et pourtant, ce traitement coûte pourtant près de 6 000 € par mois, soit 72000 € par an et par malade en France.

Est-ce logique et bien raisonnable ? Malgré ces avis de la HAS, le Keytruda* a été inscrit en 2017 sur la liste en sus[24] des groupes homogènes de malades qui permet un règlement direct du médicament au laboratoire, les hôpitaux étant déchargés du poids financier de ces médicaments trop chers pour leur budget. Le prix accordé est d’autant plus étonnant que le ministère de la santé avait en mai 2016 précisé les conditions d’inscription sur la liste en sus [25]. On peut lire dans ce décret : « Le médicament doit apporter un service médical rendu (SMR) important ».
Une nouvelle fois, le tonneau des danaïdes est ouvert. Malgré l’ASMR 4, donc très faible, donné à un médicament peu ou pas efficace, l’inscription accordée par la ministre enclenche les inscriptions des concurrents au nom de l’égalité et la sécurité sociale paie…. De qui se moque-t-on ? Le ministère voudrait rétablir la confiance avec les médecins et les assurés ? Commençons par nettoyer la liste en sus de tous ces médicaments peu utiles et toxiques, tant pour le malade que pour la bourse des français.

Rappelons qu’en France, les anticancéreux représentent environ 2% des dépenses de l’Assurance maladie et 14% de celles consacrées aux médicaments. Celles-ci seraient amenées à grimper ! Allons-nous accepter jusqu’à mettre en péril la sécurité sociale ?

De plus le Keytruda*, malgré sa douteuse efficacité pourrait obtenir de nouvelles indications en France ! Une porte-parole du laboratoire MSD explique à la Tribune. « Le laboratoire américain travaille sur une trentaine d’autres indications en développement clinique pour cette molécule ». Cette dernière est une poule aux œufs d’or pour Merck & Co. Selon Bloomberg, les ventes annuelles totales du Keytruda pourraient dépasser les 5 milliards de dollars en 2020  ».[26] Il aura rejoint le record de la précédente vedette, l’Avastin* (cinquante milliards $ en dix ans..)

De quoi frémir !


[1] Par DR G Delépine chirurgien oncologue et diplômé de statistiques médicales et DR N Delépine cancérologue pédiatre. www.nicoledelepine.fr cf sur notre site, notre analyse de nouvelles drogues dans la rubrique médicaments anticancer peu efficaces souvent toxiques et hors de prix, ainsi que dans le livre du même nom publié chez Michalon 2016 qui développe les nouveaux critères d’obtention d’AMM.

Toutes les références doivent être copiées et collées sur le moteur de recherche pour accéder au texte cité.

[2] En particulier de la greffe de moelle en 1958 pour sauver les irradiés yougoslaves

[3] P P Bach « for the highest and most often administered dose, a 75-kg patient with melanoma receiving 26 courses of pembrolizumab would result in a treatment cost of $1,009,944 ». ASCO meeting 2015

[5] KEYTRUDA 50 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion IV

[6] mmunoglobuline anticorps G4-kappa anti PD-1 (programmed death-1)

[7] 3 ans et 9 mois entre le premier essai sur l’homme et l’obtention de son AMM, délai minimal de toute l’histoire de la FDA

[8] Robert C Anti-programmed-death-receptor-1 treatment with pembrolizumab in ipilimumab-refractory advanced melanoma : a randomised dose-comparison cohort of a phase 1 trial. Lancet. 2014 Sep 20 ;384(9948):1109-17.

[9] microsatellite instable-high (MSI-H) ou mismatch repair-deficient (dMMR)

[10] Un essai est dit ouvert lorsque les examinateurs connaissent le traitement administré au malade dont il jugent le résultat. Il est universellemet admis qu’évaluer aisi un critère subjectif constitue une source d’erreur.

[11] Herbst RS, et al. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010) : a randomised controlled trial. Lancet. 2016 ;387:1540–50.]1034

[12] commission de la transparence Avis du 3 mai 2017

[13] Alessandro Morabito Second-line treatment for advanced NSCLC without actionable mutations : is immunotherapy the ‘panacea’ for all patients ? BMC Medicine (2018) 16:24

[14] Martin Reck et al Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1–PositiveNon–Small-Cell Lung Cancer n engl j med 375 ;19 nejm.org November 10, 2016

[15] Langer CJ et al Carboplatin and pemetrexed with or without pembrolizumab for advanced, non-squamous non-small-cell lung cancer : a randomised, phase 2 cohort of the open-label KEYNOTE-021 study. Lancet Oncol. 2016 Nov ;17(11):1497-1508

[16] Chieh-Sheng Lu Pneumonitis in cancer patients receiving anti-PD-1 and radiotherapies Three case reports Medicine (2017) 96:1(e5747).

[17] Costa R, Carneiro BA, Agulnik M et al. Toxicity profile of approved anti-PD-1 monoclonal antibodies in solid tumors : a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Oncotarget 2017 ;8(5):8910-20.

[18] Läubli et al. Journal for ImmunoTherapy of Cancer (2015) 3:11

[19] Cutaneous Adverse Events and Their Association With Disease Progression JAMA Dermatol. 2015 November ; 151(11) : 1206–1212

[20] S D. Phadke Pembrolizumab Therapy Triggering an Exacerbation of Preexisting Autoimmune isease : A Report of 2 Patient Cases Journal of Investigative Medicine High Impact Case Reports October-December 2016 : 1–5

[21] Allison R. Greenplate Myelodysplastic Syndrome Revealed by Systems Immunology in a Melanoma Patient Undergoing Anti–PD-1 TherapyCancer Immunol Res. 2016 June ; 4(6) : 474–480

[22] M.F. de Maleissye, Pembrolizumab-Induced Demyelinating Polyradiculoneuropathy N Engl J Med 375 ;3 nejm.org July 21, 2016

[23] L. Khoja Eosinophilic Fasciitis and Acute Encephalopathy Toxicity from Pembrolizumab Treatment of a Patient with Metastatic Melanoma www.aacrjournals.org January 28, 2016

[24] Garantir à tous les français l’accès aux innovations thérapeutiques, telle était la bonne intention qui avait présidé à la création de la liste des médicaments et des dispositifs médicaux implantables pris en charge par l’assurance maladie en sus des prestations d’hospitalisation. Cette liste est définie à l’article L162-22-7 du code de la santé publique