« Il n’est pire aveugle que celui qui ne veut pas voir »

 

 LEVOTHYROX nouvelle formule-                                                                            Quelques commentaires suite à la communication du troisième rapport de pharmacovigilance en dte du 04/07/2018.

(Commentaires faisant suite aux commentaires du 16 février 2018 sur le second rapport de pharmacovigilance présenté en comité technique le 30 janvier 2018).

I-RESUME :

Il il y a un an, une foule de patients jusque là silencieuse criait son mal-être. À l’occasion, la France découvrait avec étonnement que 3 millions de patients suivaient un traitement pour  hypothyroïdie.

A la lecture de ce 3 ième rapport,  on constate qu’un an plus tard, l’estimation de ces mêmes patients est de 2.200.000 patients.                                                                                                             Huit cent mille patients  « évaporés » en un an  et cela n’inquiète personne, surtout pas notre ministre de la santé qui s’est depuis longtemps désintéressée du sujet.                                Ce sont combien de patients livrés à eux-mêmes, en danger, décédés ?

Un nombre sans précédent de déclarations d’effets indésirables : de 31.580 à 48.612 patients concernés. Les déclarations se poursuivent. De très nombreux patients se portant mal qui auraient eu toutes les chances d’être encore bien portants si ce changement de formule n’avait pas eu lieu. Des alternatives refusées pour certains. Des alternatives mal supportées pour d’autres. La situation est nettement défavorable par rapport à la situation antérieure au changement de formule.

Pendant tout ce temps, nous sommes à 3 rapports de pharmacovigilance, et :  A partir d’affirmations non démontrées, telle que :  « les effets secondaires sont les mêmes que sous l’ancienne formule », a  partir de grossières extrapolations telles que : de déclaration d’effets indésirables  pour 1,4 % des patients , on glisse à 1,4% des patients symptomatiques sous ancienne formule », a partir : « d’ observations insuffisamment documentées, on glisse à :  « le lévothyrox NF n’est pas responsable des décès, ni des pathologies obstétricales, ni des malformations, etc etc »                                                                                                                                                                                                 Bref le Lévothyrox NF (Nouvelle Formule) n’est responsable de rien.                                                                

La conclusion, page 24, du CRPV, est un saisissant constat d’échec.  Il est écrit que les données de pharmacovigilance de nature déclaratives par définition même en nombre très important ne permettent plus de progresser sur ce dossier et de formuler des hypothèses concernant l’étiologie de ces effets indésirables.                                                                                

Cuisant constat d’échec, pour  qui ?                                                                                                                                                    La déception est immense du coté des patients, surtout  pour ceux qui ont rempli cette déclaration d’effets indésirables ; ce qui c’est  parfois révélé être un véritable parcours du combattant !  A la lecture de ces rapports successifs, on est en droit de s’interroger : Et si ces enquêtes de pharmacovigilance avaient eu pour but essentiel (même inconscient selon la maxime bien connue : « On ne peut à la fois être juge et partie ») de dédouaner l’ANSM de son immense responsabilité dans ce scandale sanitaire avec mise sur le marché de façon si légère du Lévothyrox NF , de dédouaner les centres de pharmacovigilance responsables des enquêtes et tout spécialement  le centre de Rennes  et  plus globalement  de dédouaner les autorités sanitaires françaises, voire le gouvernement français.

Un autre grand gagnant le laboratoire MERCK, qui n’a pas hésité à franchir le pas  du mensonge éhonté forcément volontaire :  «  1,4% des patients symptomatiques sous Lévothyrox NF »,  dans sa lettre communiquée le 27/07/2018 à de très nombreux professionnels de santé.

Cuisant constat d’échec, mais qu’à cela ne tienne !

Le rapporteur préconise de poursuivre  à l’identique la surveillance des patients. Bref, on prend les mêmes et on continue !

Compter le nombre de déclarations,  les morts, les malformations, se dédouaner de tout etc… Jusqu’à quand ?

Tandis qu’on refuse aux patients  de copier leur ancienne formule menacée de disparition, médicament qui avait comme seul tort d’être un vieux médicament très bon marché.

II-COMMENTAIRES :

1)Le centre de pharmacovigilance de Rennes (qui avait eu en charge il y a quelques années « les effets secondaires sous générique du Lévothyrox »  a pris une part active dans la demande faite au laboratoire Merck de modification de formule du Lévothyrox pour une supposée meilleure stabilité. Est-ce bien normal que ce soit toujours ce même centre (co- responsable et favorable au changement) qui soit  en charge de l’étude de pharmacovigilance actuelle. Selon l’adage bien connu : « On  ne peut à la fois être juge et parti »

2)L’avis d’experts a été sollicité, à aucun moment leurs noms ne sont cités, 5 experts , je crois. Qui sont ces experts ? Se sont-ils prononcés ouvertement en faveur du changement de formule ? Ont-ils des conflits  d’intérêt  avec le laboratoire Merck ? D’autant que le travail de ces experts n’a aucunement fait progresser la recherche étiologique de ses symptômes. Leur contribution essentielle concrète semble surtout avoir surtout consisté à rejeter plus facilement tout lien entre la prise de Lévothyrox NF  et des symptômes graves ou  des décès, alors que précédemment le conditionnel était plus souvent utilisé avec 2 formules  types de prédilection : « il semble peut probable que le décès puisse être imputable à la prise du Lévothyrox NF » ou « par manque d’information il n’est pas possible de conclure à un lien entre le décès et la prise de Lévothyrox NF. Le rapport n’est pas non plus signé.

3)Concernant, le nombre de patients traités, il est écrit  page 9  que le nombre de patients ayant switché de l’AF (ancienne formule ) vers la NF (nouvelle formule )entre mars et juin 2017 est de l’ordre de 2,2 millions(2,188432) de patients.

Or, lors des différents articles de presse parus à la fin de l’été dernier, il est fait état de 3 millions de patients concernés (cf entre autres, l’article de l’OBS du 14/09/2017 : « Lévothyrox : L’agence du médicament s’explique et reconnaît des erreurs » (Monsieur Dominique MARTIN directeur de l’ANSM  interrogé  n’a pas démenti ce chiffre de 3 millions de patients) .

Ces chiffres sont concordants avec l’évolution du nombre de boîtes vendues de LEVOTHYROX® AF et NF tous dosages confondus ( tableau  page 9 ) : soit environ 3. 300. 000 boîtes printemps 2017, et de l’ordre  de 2. 400. 000 un an plus tard printemps 2018 soit près de 1 million de boites en moins (900.000 environ).

Soit une fuite de 800 000 patients en un an qui n’inquiète personne et visiblement pas les autorités sanitaires.                                                                                                                                                             Combien s’approvisionnent à l’étranger ? Combien parmi ses patients s’approvisionnant à l’étranger sont livrés à eux-mêmes sans contrôle biologique et susceptibles de décéder d’une complication cardiaque liée à un surdosage ? Combien ont arrêté leur traitement ? Combien ont cédé aux sirènes de commerciaux pour un traitement soi-disant biologique sur Internet ou autre ? Combien sont déjà décédés ? (une association a présenté une étude en comité de pharmacovigilance faisant état d’une surmortalité dans les EHPAD l’hiver dernier).

 

4)Nombre de patients pour lesquels une déclaration d’effets indésirables a été  faite.

Le nombre de signalements saisis par les Centres Régionaux de Pharmacovigilance (CRPV) dans la BNPV du 27/03/2017 au 17/04/2018 et pris en compte dans les 3 rapports d’enquête est de 31 411 (5 062 dans l’enquête 1 ; 12 248 dans l’enquête 2 et 14 101 dans l’enquête 3). Le nombre de signalements communiqué au laboratoire Merck pendant ces 3 périodes est de 17 031 patients (2760 dans l’enquête 3) .

Comme précédemment, il est précisé dans ce rapport qu’il n’est pas possible de distinguer les déclarations doubles (à savoir faites  à la fois au  laboratoire et à la fois aux centres de pharmacovigilance). De  ce fait du 11/09/2017 au 17/04/2018, les déclarations d’effets indésirables  ont  concerné  un nombre total de patients  compris entre 31. 580 et 48.612 ;  et non environ 31 000 patients.

Page 9,  il est écrit que le pourcentage de patients signalant des effets indésirables potentiellement en lien avec LEVOTHYROX® NF peut donc être estimé à 1,4% des patients exposés (soit 31. 580 /2 200 000).

Le pourcentage plus précisément va de 1,05%(31.580/3.000.000) à 2,2% (48.612/2.200.000) ; 1,4%, ou entre 1,05 et 2,2%, cela a relativement peu d’importance, sauf que dans un tel rapport on s’attendrait à avoir des chiffres précis et que d’imprécisions en imprécisions, on s’écarte très vite de la vérité.

Ce qui est extrêmement grave c’est que « des langues  fourchent ». Au lieu de dire ou d‘écrire  une déclaration d’effets indésirables a été effectué  chez environ 1,4% des patients sous Lévothyrox NF, on peut lire ou entendre 1,4% des patients ont présenté des effets indésirables.

Cette extrapolation est extrêmement grave et lourde de conséquences.  Gravité toute particulière quand elle émane du laboratoire Merck, des personnes en charge du dossier, de journalistes, etc.

Car si une déclaration d’effets indésirables à été effectuée pour environ 1,4% des patients, les autorités sanitaires savent pertinemment que la très grosse majorité des patients et médecins  ne déclarent pas les effets indésirables (trop compliqué) ; il relevait du devoir des autorités sanitaires d’évaluer le nombre réel des patients symptomatiques (c’est ainsi que pendant de longs mois de très nombreux patients  symptomatiques n’ont pu avoir recours à une alternative ).

Il existait différentes façons de s’approcher du nombre de patients symptomatiques, certaines assez simples. Mais encore fallait- il le vouloir…

Car bien évidemment le nombre de patients symptomatiques  est toujours très nettement supérieur au nombre de patients pour lesquels  une déclaration d’effets indésirables a été effectué !

Nous constatons que contrairement à ce qui est écrit dans le rapport que les déclarations d’effets indésirables aux centres de pharmacovigilance se poursuivent (14 101  dans l’enquête 3 sur un total de 31 411). Les  déclarations au laboratoire Merck ont par contre nettement chuté ; ceci étant  probablement la conséquence d’une perte de confiance vis-à-vis de ce laboratoire ; d’ autant qu’une déclaration au laboratoire semble inutile puisque de toute façon pas ou très peu pris en compte par le CRPV de Rennes faute de renseignements.

5)En  page 5 de résumé, il est toujours affirmé et repris partout que le profil clinique d’effets indésirables rapportés avec Lévothyrox NF est semblable à celui de Lévothyrox AF.                           Toujours la même affirmation sans aucune démonstration, sans aucun début d’explication !

Nous sommes nombreux à penser qu’il existe des effets secondaires qui n’ont rien à voir avec ceux rencontrés ceux sous l’ancienne formule (pour rappel, quelques déclarations par ans).   < Il n’est pas pire aveugle que celui qui ne veut pas voir ».

Et si c’était cela une des raisons essentielles de l’échec cuisant de ces 3 rapports ?  Avoir éliminé d’emblée certaines hypothèses.

 

6)Concernant l’analyse des effets secondaires. Cela montre surtout les limites de lister ainsi les effets secondaires, en gros de «  saucissonner » le patient. Il aurait été  plus intéressant d’essayer de dégager quelques profils types de patients, les patients déclarant presque toujours plusieurs effets secondaires, et il existe de très nombreuses associations identiques. Dans mon expérience de travail de médecin au quotidien ou lorsque  j’assiste à  des réunions de collectifs, 1 des tableaux le plus fréquent est l’apparition en quelques semaines, d’une fatigue progressivement très importante, l’impression d’un vieillissement prématuré, d’avoir pris 10, 20 ou 50 ans pour certains ; la vie devenant  vite insupportable, les troubles psychologiques qui en découlent (syndrome anxiodépressif, pouvant aller jusqu’au  suicide) sont la conséquence logique désastreuse de cet état de fait.

7) Concernant l’analyse individuelle des cas graves tels que  :« mise en jeu du pronostic vital », « décès » et « anomalies congénitales », ainsi que les cas d’exposition pendant la grossesse, les cas pédiatriques et les cas d’idéations suicidaires, il est noté que l’analyse ne fait pas ressortir d’élément nouveau par rapport aux enquêtes précédentes.                        Effectivement quelque soit votre âge, les conclusions sont à peu de chose près toujours les mêmes, soit l’observation n’est pas assez documentée, soit on conclut hâtivement à un lien peu probable, soit on exclut le lien pour des raisons souvent obscures. Dans ce 3e rapport, l’arrivée des experts n’a pas apporté d’éclaircissement sur l’étiologie des effets secondaires mais  a rejeté plus facilement tout lien de causalité entre la prise de Lévothyrox NF et  les cas de symptomatologie grave, voire de décès.

On peut prendre quelques exemples:

il y a le décès de cette femme de 31 ans communiqué par le laboratoire dans la rubrique :  « décès mis en jeu du pronostic vital du 15 avril au 15 juin 2018 ».

Cela tient en une seule ligne :

cas : décès chez une femme de 31 ans. Aucune autre information.

Il n‘en sera plus question

 

Exemples émanant de la base nationale de pharmacovigilance : Si je prends le cas de cette jeune femme de 22 ans traité pour une thyroïdite Hashimoto décédée après plusieurs arrêts cardiaques.

La conclusion  est nette : « Les données fournies ne permettent pas d’envisager un lien de causalité entre la prise de Lévothyrox NF et l’arrêt cardiaque présenté par la patiente »

ll est fait état d’une pathologie aiguë hépatobiliaire ou pancréatique associée précédant les arrêts cardiaques. Il est écrit que les données de l’autopsie sont imprécises en particulier sur le foie et la vésicule biliaire.

Le rapporteur écarte le lien entre décès et les arrêts cardiaques. Pourtant la patiente les 3jours précédents son décès a eu une augmentation significative du Lévothyrox NF passant de 50 à 100  µg (hypothyroïdie biologique antérieure à cette augmentation, la valeur de la TSH n’étant toujours pas communiquée dans ce rapport). La conclusion est peu convaincante : « Les données fournies ne permettent pas d’envisager un lien de causalité entre la prise de Lévothyrox NF et l’arrêt cardiaque présenté par la patiente ».

Qu’en est-il du lien de causalité  entre Lévothyrox nouvelle formule et cette pathologie digestive ? Plusieurs patients nous ont fait part de perturbation de leur bilan hépatique.

La question serait chez tout ces patients décédés,  en particulier chez tout ces patients qui se portaient très bien avant le changement de formule  (question d’autant plus cruciale chez ces très jeunes patientes décédées) : À combien peut-on estimer le pourcentage de ces patients qui seraient probablement en vie s’il n’avait pas eu ce changement de formule ?

Il y a 3 nouveaux cas de malformation fœtales notifiés via la base nationale,   soit un total de 5 :2 puis 3

La question  serait de savoir si le    nombre de malformations fœtales rapportés au nombre de femmes enceintes traitées a augmenté ou non depuis le changement de formule et d’apprécier également leur gravité.

Dans les données du laboratoire, il est fait état de 7 cas pédiatriques dans 6 côtés  non graves. On en déduit qu’il existe donc un cas grave. Pas un mot sur ce cas grave dans ce rapport.

8)De moins en moins  de données non plus sur le bilan biologique thyroïdien entre le 2ième et le 3ième rapport. Les valeurs de TSH ne se sont jamais données.

En guise de rappel  le Lévothyrox NF était censé être plus stable que le précédent, l’autorisation de supplanter Lévothyrox AF en situation de quasi monopole a été donné sans que l’ANSM demande au laboratoire de prouver la meilleure stabilité de cette nouvelle formule.                                                                                                                                            Cette enquête de pharmacovigilance sur un an aurait au moins pu servir à cela, s’intéresser au bilan thyroïdien de près.

D’autant  qu’il est fait état  page 23  dans le registre  « données de la littérature » que la principale information récente consistait en la publication par l’association AFMT de résultats d’analyses retrouvant dans le  Lévothyrox NF une teneur en Lévothyroxine gravement inférieure aux spécifications en vigueur avec une présence très anormale de dextrothyroxine.

Ces résultats d’analyse avaient  de plus pour mérite  d’assez bien coller avec nos constatations et celles du rapport, à savoir  une proportion beaucoup plus importante de TSH augmentée que de TSH abaissée et d’expliquer une grande partie de la symptomatologie clinique. Chez des patients se portant mal, il aurait été logique d’avoir connaissance de l’ensemble du bilan biologique thyroïdien, nous rappelons que seule la forme T3 libre est active et que le médicament est de la T4 synthétique qui va devoir se transformer en T3 libre pour être active. Selon une information communiquée il y a plusieurs mois par Professeur William ROSTENE, un dosage tel que la TSH qui a un taux de variabilité aussi important à savoir une normale comprise en général entre  0,25 à 4,20 selon les laboratoires est un mauvais paramètre et ne peut suffire à lui seul  à évaluer la fonction thyroïdienne du patient ; ceci est d’autant plus vrai quand le  traitement a été modifié, à plus forte raison quand le patient se porte mal.

Le 5 juillet, l’ANSM a publié les résultats de ses nouveaux contrôles effectués dans son laboratoire de Montpellier. L’AFMT a sorti un communiqué très précis et complet à ce sujet suite à la réunion du 6 juillet au ministère consultable sur le site de l’AFMT. Il en ressort que l’ANSM est encore juge et parti, il apparaît que l’étude n’a pu être bien menée. Et surtout les analyses portent sur des boîtes de comprimés très récents donc pour lesquels il n’y a pas eu de déclaration d’effets indésirables. Si l‘ANSM  avait vraiment eu comme nous, comme souci principal la compréhension scientifique de ces effets secondaires conséquents et inexpliquées, nul doute que les tests auraient été effectués en priorité sur des lôts de  patients pour qui des déclarations d’effets indésirables conséquents ont été effectués par exemple  les lôts pris par exemple par cette jeune femme de 22 ans décédée.

9)TRACABILITE Car c’est bien là l’une de nos craintes, modification du médicament « en catimini » car il est difficile d’imaginer l’arrivée de ce médicament tel quel dans une vingtaine d’autres pays européens et cela rentre en résonance avec les propos étonnants tenus par madame AMPROU directrice adjointe de la DGS  le 31 juillet 2018 à la fin d’un entretien souvent assez tendu avec notre petite délégation d’association, de collectifs sous l’égide  de Mme NOTELET de  « l’union des papillons » .  Alors que nous nous levions, j’ai posé cette dernière question : « Personne n’a vraiment demandé au laboratoire Merck de modifier sa formule ? Madame AMPROU a eu cet aveu étonnant  :                                                                                                                    « Si, l’agence nationale de sécurité du médicament le leur a demandé ». Bien sûr il est préférable pour les patients que le médicament soit modifié, mais cela ne peut en aucune façon se faire en catimini et de façon plus générale cet immense scandale autour du  Lévothyrox NF révèle de façon  criante le manque de traçabilité concernant  ce médicament  (et probablement beaucoup d’autres).

Pour rappel, toujours  en date du 31 mai 2018, concernant la traçabilité de ce  Lévothyrox NF , nous savions  que le laboratoire Merck ne fabriquait  aucun de ses composants, que seul l’assemblage se faisait à Darmstadt, et que le principe actif et les excipients provenaient de France et d’Italie. Pas plus de précision sur leur origine. Toujours ce 31 mai, dans les couloirs feutrés du ministère, quelques mots échangés avec des inconnus  et toujours les même mots tus pour clore  :  «  ici rien ne bouge-c’est géré plus haut ».                                                                                                                                                             C’est où ? C’est qui ce plus haut ?

III-CONCLUSION :                                                                                   On rappelle  quelques principes en médecine :            -Quant un patient est bien équilibré sous un certain traitement, on ne change pas son traitement (cela est d’autant plus vrai quand ce traitement est classé sensible).

-Quand on change un médicament, le rapport bénéfice/risque doit être favorable.

Il y a un an, les centres de pharmacovigilance ont été débordés.

Ce sont les patients qui ont massivement mal ou très mal supporté leur médicament et qui ont crié leur mal être.                    Ceci est sans précédent en  France.                                                                                                                                                                                                                                                                                                 Et ce signal très très fort n’a pas été pris en compte, ou très tardivement et très mal, de façon nettement insuffisante par les autorités sanitaires de ce pays  et cela continue.  Cela aussi est sans précédent France.

« Il n’est pire sourd que celui qui ne veut pas entendre ».                                                                            

Au lieu d’appliquer la seule conduite logique qui s’imposait à savoir : le principe de précaution : retrait provisoire du Lévothyrox NF jusqu’à nouvelle autorisation  et recherche active de l’explication scientifique de ces effets secondaires conséquents inexpliqués chez tant et tant de patients,

Les autorités sanitaires Françaises ont coûte que coûte imposé ce médicament aux français en leur certifiant même pendant longtemps que ce médicament était meilleur pour eux  et  peu importe s’ils en souffraient, cela leur passerait.

La question est : « Qu’est-ce qui aura été plus important alors que la santé de tous ces patients ? »

Et « Qu’est-ce qui reste plus important que la santé de tous ces patients ? »                                                                                                                                                                  Nous sommes à un an. Le provisoire dure. La situation est catastrophique, nettement défavorable  à la situation antérieure au changement de formule.

De très nombreux patients symptomatiques qui n’osent plus en parler à leur médecin ni à  leur proche, de très nombreux patients symptomatiques laissés sous nouvelle formule, de très nombreux patients supportant mal les alternatives, de très nombreux patients qui se portaient bien avant le changement de formule ayant depuis contacté une autre maladie, parfois très grave et sans aucun facteur de risque habituel.

Bref, quand vous posez la question suivante :    « Vous portez-vous mieux depuis le changement de formule ? » Il n’y a aucune réponse positive.

Quand vous posez la question inverse, ce sont 50 à 90 % de patients qui se portent moins bien, et de très très nombreux  patients qui  déclarent se porter mal à très mal.

C’est quoi le but d’un médicament déjà ?

Trois rapports de pharmacovigilance. Et un constat d’échec saisissant. Malgré tout, il est préconisé de poursuivre à l’identique.

Combien de rapports de pharmacovigilance vont  s’accumuler ainsi ? Combien de nouvelles déclarations d’effets indésirables faudrait-t-il pour ébranler les autorités sanitaires de ce pays ?  Combien de décès de jeunes patients inexpliqués faudra-t-il comptabiliser ? Combien  de malformations congénitales ? Etc, etc.

D’autant que cet état de crise sanitaire est loin d’être résolue, le laboratoire Merck persistant dans ses déclarations évoquant  l’arrêt prochain de la commercialisation  de l’ancienne formule.             D’autant  qu’on refuse toujours aux patients  de copier leur ancienne formule, prise par encore 500 00 à 1 millions de patients. Curieusement une alternative très médiatisée((Envoyé spécial et l’émission sur la santé de la 5 comme la L-Thyroxine Christiaens du laboratoire TAKEDA très utilisée en particulier en Europe du Nord n’a pas été commercialisée en France où elle parait bien tolérée.

 

Dr Catherine NOEL