Le coup de gueule du scientifique Le respect du malade

– Levothyrox – Pierre-Alain Vitte, Docteur d’Etat des Sciences Pharmaceutiques – 23 Mai 2018

ANALYSE DES DOCUMENTS DE L’ANSM ET DE MERCK KGaA DISPONIBLES AU 27 FEVRIER 2018 AU REGARD DES CONNAISSANCES SCIENTIFIQUES PUBLIEES (PUBLICATIONS ET BREVETS)
Préambule : le coup de gueule du scientifique
Le respect du malade
L’écoute des malades subissant cette « affaire du Lévothyrox » m’a faire prendre conscience de l’absence d’empathie et de l’arrogance du corps médical dont ils ont dû souffrir. Moi, ancien chercheur en pharmacologie expérimentale, peux vous assurer que j’avais plus de respect et d’empathie pour les souris et rats qui partageaient mon environnement de travail.
Le système médico-politico-industriel
La puissance du monde des médias et d’internet a permis de diffuser des informations pseudo-scientifiques orientées et dénuées de toute rigueur scientifique. Très sensible aux
problèmes des génériques, j’ai pu même me laisser abuser et presque adhérer aux hypothèses simplistes (effet nocébo et hystérie collective) clamés par nos grands savants !
Comment expliquer qu’une simple modification de la formulation pouvait être la cause de cette catastrophe sanitaire ? Les médias et les autorités sanitaires auraient dû s’entourer d’experts compétents. Nos « grands penseurs » hospitalo-universitaires (et parisiens de surcroît), habitués des émissions radio et TV, ont montré toute leur légèreté et leur lien indéfectible avec ce système médico-politico-industriel.
De manière générale les médias auraient dû vérifier les compétences de ces « experts ». La plupart des endocrinologues qui ont envahi les médias, n’ont jamais publié le moindre
résultat de recherche sur l’hypothyroïdie dans des journaux internationaux. Les meilleurs sont des spécialistes des cancers de la thyroïde ! On a même vu des diabétologues s’épandre dans les médias, se prétendant subitement de grands spécialistes de la thyroïde.
L’affaire du Lévothyrox est un problème de formulation et de
pharmacologie/pharmacocinétique. Il aurait été judicieux de demander l’avis de pharmaciens et pharmacologues industriels. Rappelons que la pharmacologie est une science fabuleuse qui a déserté depuis longtemps le cursus médical !
La démarche scientifique
Mais où est passé notre esprit scientifique indépendant ? Descartes aurait-il déserté notre ADN ? Rappelons simplement que la critique scientifique est le fondement même de toute
avancée des sciences et techniques. La critique scientifique n’est pas diffamatoire mais tout scientifique doit développer une certaine dose d’impertinence.
Avoir une démarche scientifique, c’est tout d’abord bien définir la question posée. C’est ensuite faire le point selon les connaissances du scientifique et des données de la littérature
afin d’émettre des hypothèses qui seront testées une à une « à charge et à décharge ». Pour ce faire, il faudra établir des méthodes valides. Les résultats seront analysés statistiquement et étayeront ou invalideront les hypothèses émises. Les conclusions en découleront naturellement.

Pensez-vous que toutes les informations, affirmations, diagnostics et solutions, délivrés par nos « grands penseurs » découlent d’un raisonnement purement et strictement scientifique ?
– Par exemple, on a vu bon nombre de grands pontes clamer l’innocuité des excipients concernés puisqu’ils étaient présents en quantité dans les chewing gums !
Démonstration scientifique de haute volée !
– J’aurai préféré qu’ils garantissent la compatibilité de l’association d’un sel sodique d’un acide monocarboxylique alpha aminé (lévothyroxine sodique) avec un acide
tricarboxylique fort (acide citrique), de pKas 3,13; 4,76 et 6,40, dans un ratio molaire très favorable à l’acide citrique, sachant que dans un comprimé de 25 mcg il y a plus de 400 fonctions acide libre d’acide citrique pour une fonction acide salifié
de lévothyroxine. Evidement cette dialectique est moins adaptée pour nos médias !
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1. Introduction
« L’affaire du Levothyrox » a éclaté il y a près d’une année. Sans le support des médias et d’internet aux nombreuses associations de malades cette affaire se serait éteinte d’elle même devant l’inertie des services de l’état et du principal acteur incriminé.
Pourquoi un simple changement d’excipient pourrait entraîner des effets secondaires insupportables ? Tous les médicaments génériques ont suivi ce parcours. On ne parle que de ceux qui n’ont pas entraîné de problème. Il est vrai que partant du principe que le générique étant moins coûteux, il est très bon… pour les finances de la sécurité sociale ! Plus sérieusement, nous connaissons tous des médicaments non substituables (antiépileptiques par exemple) pour qui les génériques ont toujours montré des efficacités variables.
Les effets indésirables, à priori incompréhensibles, ressentis par des milliers de malades, auraient dû susciter la curiosité de tout le corps médical et scientifique.
L’hypothèse la plus plausible est que la nouvelle formule de Levothyrox, mise sur le marché par Merck KGaA en 2017 n’est pas exactement équivalente à l’ancienne formule de
Levothyrox qui contenait le lactose comme excipient. On peut évidemment écarter d’office une « toxicité » directe des nouveaux excipients, acide citrique et mannitol, de ureté pharmaceutique, présents à des quantités très faibles (1 et 100 mg, respectivement). Quant aux différentes théories de complot, elles restent à être prouvées.
Cette hypothèse ne pouvait être étayée que par l’analyse de documents scientifiques officiels de l’ANSM (rapports, communiqués), de Merck KGaA (rapport « Clinical Trial Report,
EMR200125-001, 2014, 1628 pages », brevet, US 20150231101 A1, 2013) et de publications scientifiques (base de données PubMed, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/) disponibles
sur Internet. Il faut souligner la rétention d’information de l’ANSM et de Merck KGaA.
2. Les faits
a. A la demande de l’ANSM une nouvelle formule de Levothyrox a été développée par Merck KGaA afin d’améliorer la stabilité de la lévothyroxine et de prévenir des pertes de principe actif lors de la fabrication (Rapport ANSM, enquête officielle,
Levothyrox, octobre 2017; Rapport ANSM, enquête officielle (2ème présentation),Levothyrox, janvier 2018; ANSM, note de synthèse 17-A-0333, septembre 2017).
b. Merck KGaA et l’ANSM ont conclu, sur la base d’une étude de bioéquivalence dont la méthodologie est discutable, que la nouvelle formule de Levothyrox était équivalente à l’ancienne. Cependant la Haute Autorité de Santé a conclu que la
nouvelle formule n’apportait aucune amélioration du service médical rendu (ASMR V : amélioration inexistante signifiant « absence de progrès thérapeutique »).
c. La nouvelle formule est à l’origine de nombreux évènements indésirables liés à un déséquilibre de la fonction thyroïdienne (au moins 5 évènements secondaires par patients tels que grande fatigue, asthénie, insomnie, dépression, céphalée, nausée, diarrhées, alopécie, vertiges, palpitations cardiaques, bouffées de chaleur) qui ont été reconnus par l’ANSM dans la publication de deux rapports de pharmacovigilance (octobre 2017 & janvier 2018).

3. Enquête officielle de l’ANSM
a. Les enquêtes de pharmacovigilance ont été rapportées en octobre 2017 et janvier 2018 par l’ANSM. Elles ont fourni un nombre impressionnant d’informations et de données scientifiques.
i L’ANSM rappelle l’origine du changement de formulation du Levothyrox : amélioration de la stabilité à 36 mois et prévention des pertes lors de la fabrication (surcharge de 5% au moment de la fabrication). Cependant, la nouvelle formule de Levothyrox commercialisée en mars 2017 par Merck KGaA n’a pas atteint les objectifs fixés initialement par l’ANSM puisqu’elle nécessite toujours une surcharge en lévothyroxine (+1%) et que la durée maximale de conservation a été réduite de 36 mois (AF) à 24 mois (NF).
La Haute Autorité de Santé avait d’ailleurs conclu en son temps à une absence d’amélioration du service médical rendu mais avait étrangement recommandé le remboursement de cette spécialité par la sécurité sociale.
b. Il est surprenant et regrettable que l’ANSM n’ait pas analysé ces données de manière plus pointue afin me mettre en évidence des tendances :
i Les numéros de lot n’ont pas été (ou pas pus être) identifiés. On ne peut donc pas savoir si certains lots produisaient plus d’effets indésirables.
ii Les effets indésirables ne sont pas corrélés avec les pathologies traitées et les doses administrées : les effets indésirables sont-ils plus fréquents avec de faibles doses (25-75 mcg) ou de forte doses (150-200 mcg) ou dans
certaines pathologies ?
iii Pondération de la dose par le poids corporel. Cette information est essentielle car l’ajustement des doses de lévothyroxine est très fin.
Portmann (Rev Med Suisse 2009, 5, 758-62) recommande des doses ajustées entre 1,4 et 6 mcg/kg/jour selon le l’âge des patients et le type de pathologie.
c. Le fait que la nouvelle formule de Levothyrox ait induit à la fois des signes de surdosage et de sous-dosage est une curiosité pharmacologique. La définition de l’état athyroidien, hypothyroïdien et hyperthyroïdien a été basée sur le taux sanguin de TSH. Mais pourquoi s’obstiner à vouloir évaluer l’efficacité du traitement uniquement par le taux de TSH dont beaucoup ‘endocrinologues soulèvent les limites ? Une simple lecture de la littérature scientifique internationale le confirme.
d. L’ANSM note que la dose moyenne de traitement des patients répertoriés dans les deux rapports est de 100 mcg alors que l’OMS recommande 150 mcg soit 50% de plus que la dose utilisée en France. L’ANSM conclut abruptement que la moyenne des doses est conforme aux recommandations de l’OMS alors que l’on sait très bien qu’une variation de 10 mcg peut avoir des conséquences majeures.
e. Les conclusions de l’enquête de pharmacovigilance sont claires et courageuses.
i Elles soulignent que tous les effets indésirables sont connus et en lien avec un déséquilibre thyroïdien et elle rapporte que 65% des malades ont noté une amélioration des symptômes après avoir changer de traitement.
Par conséquent, elles rejettent les hypothèses non étayées d’effet nocébo ou d’hystérie collective proposées par certains « experts ». Cependant, des médecins affirment dans les médias avoir noter des symptômes sans relation avec un déséquilibre thyroïdien.
ii Elles n’excluent pas que certains décès soient en lien avec la prise de Levothyrox NF.
iii Elles notent des cas que la pharmacologie ne peut expliquer
rationnellement.
f. D’après l’ensemble des documents disponibles, l’hypothèse la plus plausible pouvant expliquer les effets indésirables observés avec la nouvelle version de Levothyrox est une variabilité de dosage en lévothyroxine sodique (principe
actif) entre les comprimés, entre les boites ou entre les lots de comprimés.
Toute expertise devrait pouvoir déterminer sans problème les caractéristiques qualitatifs et quantitatifs spécifiques du principe actif contenu dans les comprimés de Levothyrox. Le principe actif est le sel sodique de lévothyroxine.
4. Les raisons du changement d’excipient
Merck KGaA et l’ANSM ont justifié le remplacement du lactose par ses effets notoires et par son rôle dans la dégradation de la lévothyroxine. Or :

a. Une étude chinoise, montre qu’une quantité journalière maximale de 5g de lactose
(160 ml de lait) est bien tolérée par des personnes très intolérantes au lactose
(Quiao et al., Biomed Environ Sci 2011, 24, 512). Rappelons qu’un comprimé de Levothyrox contient moins de 100 mg de lactose. Donc l’intolérance au lactose n’est pas une contre-indication au traitement par Levothyrox.
b. Une contre indication peut être les galactosémies congénitales, maladies génétiques
rares (incidence 1 / 60’000), encore plus rare quand associées à une maladie thyroïdienne.
c. Il a été suggéré que la fonction carboxyl du lactose pouvait réagir sur la fonction amine de la lévothyroxine (Réaction de Maillard). Si des publications démontrent ce type de réaction avec certains médicaments, aucune étude publiée ne supporte
cette affirmation avec la lévothyroxine.
5. Les génériques de la lévothyroxine
Merck KGaA et l’ANSM revendiquent que la nouvelle formule de Levothyrox présente la même efficacité thérapeutique et la même tolérabilité que l’ancienne, sans qu’il n’y ait eu la
moindre démonstration clinique (étude clinique de type phase 2 & 3). La lévothyroxine
présente une marge thérapeutique étroite. La commercialisation de médicaments génériques de la lévothyroxine a montré à plusieurs reprises, tant aux USA (Citizen petition Abbott, 2003)
qu’en France (générique Biogaran), la difficulté d’obtenir des médicaments très similaires. Il faut rappeler qu’en 2004, trois sociétés savantes d’endocrinologie (American Association of
Clinical Endocrinologists (AACE), The Endocrine Society (TES) et American Thyroid Association (ATA)) avaient émis des critiques sur les critères de la FDA pour l’approbation
des génériques de la lévothyroxine (https://www.aace.com/files/position-statements/aace-tesata-thyroxine products .pdf). De nouvelles règles plus strictes ont d’ailleurs été imposées aux USA et en Europe.

6. Le nouvel excipient (Analyse du brevet US 20150231101 A1, 2013) Le mélange de mannitol et d’acide citrique conduirait à l’obtention d’un médicament plus stable et présentant la même efficacité thérapeutique que l’ancienne formulation. Ce concept est protégé par le brevet sus-cité.
a. Or, ce concept va à l’encontre de nombreuses études publiées (Patel et al., Int. J Pharmaceutics 2003, 264, 35-43, Patel, H., PhD, Industrial Pharmacy Program,
University of Cincinnati, 2003, 144 pages, Won, C., Pharm. Res. 1992, 9, 131-9, Post, A. and Warren, R., In K. Florey(ed.), Analytical profiles of drug substances,
Vol. 5, Academic Press, New York, 1976, 226- 281) qui démontre que la lévothyroxine sodique est plus stable en milieu basique (pH > 7). Le milieu de la nouvelle formule de Levothyrox est fortement acide puisque l’acide citrique est un
acide tricarboxylique présentant des pKas de 3,13; 4,76 et 6,40. Les spécialités de lévothyroxine sodique sur le marché français ont un milieu neutre ou basique. Par exemple, la lévothyroxine sodique-Henning (Sanofi) est dans un milieu basique dû
au carbonate de sodium qui a un fort pouvoir tampon alcalin. Le carbonate a été identifié comme étant le meilleur excipient stabilisateur (Patel et al., Int. J. Pharmaceutics 2003, 264, 35-43).
b. L’analyse précise du brevet révèle sa piètre qualité.
i Cette invention ne répond aux critères de brevetabilité définis par les organismes d’enregistrement que parce que l’activité inventive ne découle pas de manière évidente de la technique connue par “l’homme du métier”
(INPI). Merck KGaA revendique qu’un agent acidifiant, l’acide citrique, améliore la stabilité de la lévothyroxine alors que « l’homme du métier » a démontré qu’un milieu basique était préférable.
ii Des informations incohérentes figurent entre les paragraphes 0090 – 0092 (texte) et les tableaux 1 et 2 et enlèvent toute crédibilité à ce brevet.
– Les exemples 1 et 2 sont des comprimés fabriqués pour contenir 75 et 300 mcg de lévothyroxine, respectivement. L’analyse en détermine 99,4 à 103,5 mcg.
– L’exemple 4 a été dosé à 300 mcg de lévothyroxine. L’analyse en détermine 103,7 mcg.
– Les résultats de l’exemple 3 ne figurent pas dans le tableau 2
contrairement à ce qui écrit dans le paragraphe 0092.
iii Les données expérimentales ne sont soumises à aucune analyse statistique comme il est de règle dans l’industrie pharmaceutique. Il va sans dire que ces résultats ne pourraient jamais être publiées dans les journaux scientifiques.
c. Le concept de synergie entre l’acide citrique et mannitol n’est pas justifié sur un plan scientifique. En effet, l’approche expérimentale l’étudiant n’est pas appropriée voire même curieuse. L’étude des synergies supposerait de tester plusieurs doses (3 à 5) d’acide citrique et de mannitol pour chaque dose de lévothyroxine en incluant les groupes témoins respectifs. Autant dire que ce sont d’énormes études longues et
coûteuses qui nécessitent, si possible, des plans d’expérience optimisés par des méthode de type Simplex. Il va sans dire que l’étude présentée dans le brevet de Merck KGaA, avec 1 seule dose de Mannitol et d’acide citrique, n’est pas concluante.

7. L’association lévothyroxine sodique – Acide citrique
Lors de la préparation des comprimés le sel sodique de lévothyroxine (25 à 200 mcg, 31 à 250 nmoles) est mélangé avec un large excès d’un acide tricarboxylique, l’acide citrique (0,85 mg, 4000 nmoles). Si l’on considère le nombre de groupements acides, l’acide citrique est entre 53 et 424 fois plus concentré que la lévothyroxine.
Ce mélange est donc une aberration pharmaceutique. Le groupement carboxylique salifié par le sodium est désalifié par l’acide citrique. Un équilibre va se créer en fonction du rapport des concentrations en sel sodique et en acide citrique et les conditions thermodynamiques. Ce rapport étant très en faveur de l’acide citrique, il est prévisible que la lévothyroxine se
retrouvera en partie sous sa forme acide. Il faut rappeler que seul le sel est soluble dans l’eau et donc absorbable.
Il est bon de rappeler que la prise du Levothyrox se fait à jeun au moins 30 min avant la prise de toute nourriture (2h pour certains produits interférents). Durant cette période, l’estomac a
perdu une grande partie de son acidité, pH 5 (la sécrétion d’acide chlorhydrique se déclenche au moment de la digestion). Le comprimé se délitera entre le duodénum et l’iléon où règne un pH de 5 à 6. Le sel sodique de lévothyroxine se solubilisera alors dans l’eau et sera absorbé par la membrane intestinale. Dans des conditions physiologiques normales, la dégradation de la lévothyroxine sodique par la faible acidité stomacale et duodénale sera faible d’autant qu’elle est protégée par le comprimé.
L’évaluation de la dissolution des formes pharmaceutiques est un point clé dans l’estimation de l’absorption de la lévothyroxine sodique. Pabla et al. (Eur. J. Pharmaceutics and
Biopharmaceutics 2009, 72, 105) a montré le rôle du pH dans la dissolution des comprimés
(Synthroid®, Générique Sandoz) et capsules moles (Tyrosin®) de lévothyroxine sodique. Les comprimés présentent des cinétiques de dissolution très variables alors que la dissolution des capsules est constante quelque soit le pH du milieu. Dans la note de synthèse 17-A-0333 de l’ANSM (septembre 2017) l’ANSM reconnaît ne pas avoir effectué le test de dissolution
sur Levothyrox NF car les méthodes utilisées par Merck KGaA et l’ANSM étaient différentes. On peut s’en étonner car ce test est très normalisé et décrit précisément dans deux
pharmacopées: l’européenne (EP) et américaine (USP).
Ce concept est parfaitement compatible par les observations publiées selon lesquelles l’absorption de la lévothyroxine est augmentée lorsque l’acidité de l’estomac est diminuée par
des médicaments inhibiteurs de la pompe à proton (IPP) ou par des produits alcalinisants. En effet, on se trouve dans une situation contradictoire dans laquelle, le comprimé est plus
rapidement dissout en milieu acide, libérant plus facilement le principe actif. Mais la lévothyroxine sodique sera d’autant plus inactivée que le pH est acide. Un traitement par les
IPP diminuera l’acidité stomacale donc réduira la dissolution du comprimé. L’efficacité thérapeutique de la lévothyroxine sodique dépendra de cet équilibre. L’arrivée sur le marché d’une nouvelle forme pharmaceutique (capsule molle, TCAPS®), insensible à l’acidité gastrique devrait améliorer les problèmes d’absorption. On peut se demander pourquoi des
gélules gastro-résistantes, de technicité très accessible, n’ont jamais été développées.
La desalification de la lévothyroxine sodique devrait avoir lieu rapidement durant la fabrication. Il ne faut pas confondre ce phénomène avec la dégradation durant le stockage du
produit (« Shelf life ») qui se traduit par une desiodation, une désamination et/ou une décarboxylation (Patel, H., PhD, Industrial Pharmacy Program, University of Cincinnati, 2003,
144 pages).

Par pur hasard, le Pr JL Wémeau, qui déclarait en avril 2018 des liens d’intérêt avec 5 firmes pharmaceutiques (Diaxonhit, Génévrier, HA Pharma, Merck KGaA et Novartis), montait au
créneau en publiant un article dans le Science & pseudo-science N°323, dans lequel il discutait les excipients du Levothyrox et notamment l’acide citrique. Au cours de l’article, le nom
d’acide citrique disparaissait au profit du citrate ! Rappelons que le citrate est un sel de l’acide citrique. Il peut être mono-, di- ou tri-sodique (ou calcique) et sert à tamponner (réguler)
l’acidité en pharmacie, agroalimentaire et en chimie. Merck KGaA aurait-il réalisé que l’acidité due à l’acide citrique posait problème.
8. Manufacturing du Levothyrox
La fabrication des comprimés fait intervenir de très faibles quantités de lévothyroxine (25 à 200 mcg/comprimé) à la fois sous forme soluble et solide pour créer une suspension avec de la gélatine, le tout avec l’acide citrique solubilisé (brevet (US 20150231101 A1, 2013), qui déstabilise le sel sodique de lévothyroxine.
La lévothyroxine, en très faible quantité, est mélangée avec les excipients dans un rapport d’environ 1/1000. De plus, la lévothyroxine sodique est instable dans le temps puisque la
simple compression au cours de la fabrication du comprimé la dégrade (Patel, H., PhD, Industrial Pharmacy Program, University of Cincinnati, 2003, 144 pages).
La haute technicité des procédures de manufacturing est confirmée par Dr Zimmermann,
directeur technique de la société Lindopharm (Allemagne) dans un article de Julia Pradel à Apotheke Adhoc en juin 2016 (https://www.apotheke-adhoc.de/nachrichten/detail/pharmazie/
produktionsprozesse-guido-zimmermann-lindopharm-albtraum-levothyroxin1/?tx_ttnews%
5BsViewPointer%5D=3&tx_aponews_newsdetail%5B%40widget_4%5D%5BcurrentPage%5
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832be656f14c86bb0d6f1d2fac75). Il explique les difficultés de manufacturing par la sensibilité de la lévothyroxine à l’oxygène, à la lumière et à la température et par sa capacité à se radicaliser facilement. En outre, la lévothyroxine est sensible à certains matériaux, tels que certains types de plastique ou d’acier utilisés dans les machines. Dr Zimmermann pointe
également les problèmes de fabrication liés au mannitol. Il déclare que parmi les sept fabricants de mannitol existants, seulement un ou deux peuvent fournir le mannitol qui
donnera des comprimés conformes. Il ne donne pas d’information sur les causes de non conformité.
En conclusion, l’extrême technicité de la production des comprimés de Levothyrox implique un risque important de variabilité dans le contenu des comprimés en lévothyroxine sodique. La méthode de préparation des comprimés de lévothyroxine par lit fluidisé a été décrite comme
très complexe. L’adjonction d’acide citrique est capable de desalifier la lévothyroxine sodique.
Ni Merck KGaA, ni l’ANSM ne précisent avoir dosé spécifiquement le sel sodique de lévothyroxine des comprimés. Il est inévitable que les comprimés contiennent la
lévothyroxine à la fois sous forme acide et salifiée dans un rapport variable car non optimisé dans la procédure de fabrication.
La méthode analytique de dosage de la lévothyroxine n’est pas détaillée dans la note de synthèse 17-A-0333 de l’ANSM (septembre 2017) mais se réfère à la méthode de Merck
KGaA. Dans le brevet de Merck KGaA (US 20150231101 A1, 2013), la lévothyroxine est dosée sous sa forme acide puisque le mélange d’extraction est composé d’acétonitrile, d’eau et d’acide phosphorique. Le principe d’extraction est le suivant : l’acide phosphorique transforme la lévothyroxine sodique en sa forme acide, insoluble dans l’eau. L’acétonitrile, solvant organique, extrait alors la lévothyroxine. Cette méthode de dosage supporte l’hypothèse selon laquelle la lévothyroxine peut être facilement desalifier en milieu acide de force moyenne
(PKas de l’acide phosphorique : 2,1; 7,2 et 12,3).
Outre de nouveaux documents, l’analyse du brevet (US 20150231101 A1, 2013) de Merck KGaA supporte l’hypothèse émise d’après les résultats des enquêtes de l’ANSM.
9. Etude de la bioéquivalence
a. Merck KGaA a basé sa demande de mise sur le marché sur une étude de bioéquivalence qui a été conduite pour se donner toutes les chances d’obtention d’un avis favorable de la part de l’ANSM sans se soucier du respect des règles élémentaires de la pharmacocinétique.
i Certes, Merck KGaA soutiendra avoir suivi les recommandations de la FDA et de l’EMA. Il faut cependant rappeler qu’elles datent de 2001 et que de nombreuses « affaires » ont depuis, soulevé le problème des génériques
avec la lévothyroxine (Citizen petition Abbott en 2003, retrait du générique de Biogaran en 2010, etc).
ii Les agences proposent des « guidelines » (lignes directrices) que les industriels sont en droit de modifier afin de fournir les données les plus pertinentes permettant une évaluation robuste et fiable du médicament.
L’analyse du rapport EMR200125-001 révèle de sérieuses faiblesses.
b. L’essai clinique ouvert (l’investigateur et la personne sur laquelle l’essai clinique est réalisé connaissent le traitement) est inadapté à l’évaluation précise des effets secondaires. Si la détermination des paramètres pharmacocinétique n’est pas à
priori biaisée dans un essai clinique ouvert, l’évaluation des effets secondaires est
fortement discutable. La FDA recommande un essai clinique aveugle dans lequel le volontaire et les cliniciens ne connaissent pas le médicament administré.
c. L’essai clinique ouvert permet d’inclure à la demande le nombre optimal de volontaires. Les dosages sanguins et l’évaluation des paramètres pharmacocinétiques sont faits et analysés en continue, jusqu’à l’obtention de résultats acceptables. La présence d’effets secondaires est inévitable à cause de la forte dose de lévothyroxine sodique testée (600 mcg). Il est alors facile de stopper la première phase de l’étude, en prétextant les effets secondaires alors que les
résultats de l’étude de bioéquivalence sont acceptables. C’est une astuce grossière connue de tous les pharmacologues cliniciens. De plus, il manque des informations sur les N° de lot des produits testés (page 6 du rapport EMR200125-001) et sur les dates d’analyse des prélèvements biologiques.
d. Comment expliquer que 204 volontaires ont été intégrés dans cette énorme étude de bioéquivalence alors que l’EMA et la FDA recommandent respectivement, des effectifs d’au moins de 16 et 24 volontaires et qu’un protocole en double aveugle n’a pas été choisi ? Si ce n’est que parce que des résultats acceptables n’ont été obtenus qu’à la fin de l’étude !
e. L’étude a été effectuée à la fois chez l’homme et la femme (50%/50%) alors que les femmes représentent 90% des patients traités pour une pathologie thyroïdienne. Il est bien connu que les paramètres pharmacocinétiques diffèrent selon les sexes à
cause des différences de poids, de répartition lipidique et de métabolisme. Les paramètres pharmacocinétiques de la lévothyroxine n’ont pas été analysés en fonction de sexes.
f. Certains critères d’exclusion des volontaires sains sont très laxistes.
i Pourquoi admettre une telle dispersion de poids corporel aussi grande (49 à 95 kg chez la femme) alors que la dose administrée ne tient pas compte du poids corporel. Le calcul des paramètres pharmacocinétiques d’une drogue tient toujours compte de la dose par unité de poids corporel (c’est la base de la pharmacocinétique !).
ii Une consommation de bière journalière d’un litre ou hebdomadaire de 7 litres est tolérée. On peut donc inclure un volontaire ayant consommé 7 litres de bière la veille de l’essai !
g. L’analyse des courbes de pharmacocinétique montre une variabilité rédhibitoire.
L’écart type sur chacun des temps est d’environ 20%. Autant dire que les paramètres pharmacocinétiques déterminés pour les deux formulations ne seront jamais statistiquement différents. Cette procédure est une « prime à la
médiocrité »: l’objectif sera d’autant mieux atteint que les résultats seront irreproductibles !
h. La dose de levothyroxin administrée de 600 mcg est très supérieure à la dose thérapeutique usuelle (100 mcg). Cette dose avait été acceptée par les autorités règlementaires à cause de la sensibilité des méthodes de dosage sanguin et à la
présence de thyroxine endogène. A cette dose les paramètres pharmacocinétiques peuvent être modifiés. Il est très surprenant qu’une étude « multidoses » ne soit pas
demandée. Une linéarité de la relation entre les doses et les concentrations plasmatiques est un excellent critère de l’évaluation de la pharmacocinétique (et de
la pharmacodynamie) d’un médicament.
i. Des paramètres pharmacocinétiques ont été volontairement « omis » à cause d’un protocole expérimental mal conçu. La lévothyroxine administrée par voie orale
perdure dans le sang durant au moins 2 semaines. Sa demi-vie sanguine est d’environ 6 à 7 jours.
i Avec un protocole de prélèvements sanguins sur 3 jours, l’exposition totale (AUC0-∞), la demi-vie (T1/2) et la clairance d’élimination ne peuvent pas être calculées. Rappelons que 80% de l’AUC0-∞ doit être mesurée expérimentalement pour pouvoir estimer de manière fiable l’AUC0-∞.
ii Ces paramètres oubliés sont essentiels de la caractérisation
pharmacocinétique du produit puisqu’ils évoluent en fonction du sexe, de l’âge et des pathologies.
j. Enfin les fractions libres de lévothyroxine et de T3 n’ont pas été étudiées. La fraction libre des hormones thyroïdiennes représente la fraction biologiquement active. L’autre fraction, liée à des protéines plasmatiques, peut être affectée par des
pathologies et des traitements médicamenteux, et donc affecter les taux de la fraction libre.
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i La fraction libre est un paramètre essentiel, recommandé par la FDA (Guidance for industry –FDA CDER– Lévothyroxine sodium tablets, 2001).
ii Ce paramètre est très pertinent dans le contrôle de l’efficacité thérapeutique de la lévothyroxine (Portmann, Rev Med Suisse 2009, 5, 758-62).
iii L’absence de ce paramètre essentiel est d’autant plus surprenant puisqu’il faisait partie des paramètres d’inclusion des volontaires.
k. Conclusion
i Un doute sérieux s’installe quant à la qualité scientifique et la recevabilité réglementaire de l’étude de bioéquivalence. Tout semble avoir été conçu pour maximiser la variariabilité expérimentale. Cette étude ne permet en aucun cas de conclure en la bioéquivalence des deux formulations de Levothyrox.
ii A la décharge de Merck KGaA, on peut se demander pourquoi l’ANSM n’a pas exigé des études plus pointues à la lumière des problèmes rencontrés aux USA ou en Europe avec des génériques. Par exemple :
On sait qu’avec les médicaments liant des récepteurs nucléaires, comme ceux des hormones thyroïdiennes, il est souvent difficile de corréler l’efficacité pharmacologique avec les concentrations plasmatiques. Ce sont les fameuses relations PKPD qui sont plus claires avec des récepteurs membranaires de type GPCR. Nous sommes dans ce cas avec la lévothyroxine
sodique dont l’administration est journalière. Sa demi-vie est de 6 à 7 jours. Ceci implique que la lévothyroxine perdure dans le sang entre 2 et 3 semaines. Partant de ces valeurs, des études
d’efficacité thérapeutique ont échoué en utilisant une administration hebdomadaire. Ceci prouve que l’efficacité thérapeutique de la lévothyroxine n’est pas corrélée avec ses
concentrations sanguines.
L’étude de bioéquivalence a été faite chez des volontaires sains.
– En 2004 et en 2008, des sociétés savantes américaines avaient recommandé d’effectuer les études de bioéquivalence chez des sujets athyroidiens, donc dépourvus d’hormone
thyroïdienne endogène. La FDA n’avait pas suivi cette recommandation bien que les taux
de thyroxine endogène post-traitement sont inconnus et affectent donc le calcul des paramètres pharmacocinétiques. A noter que la FDA recommande une triple détermination des taux de base de T4 qui n’a pas été faite dans cette étude de
bioéquivalence.
– De plus, l’hypothyroïdie modifie les paramètres pharmacocinétiques de la lévothyroxine
(T1/2 et clairance) (Colucci et al., Eur Endocrinol 2013, 9, 40-47) et les caractéristiques de la fixation des hormones thyroïdiennes à leurs récepteurs. Des études de type Phase 2
seraient préférables.
L’étude de pharmacocinétique pourrait inclure des biomarqueurs évaluant l’efficacité pharmacodynamique.
– La TSH pourrait en être un, comme recommandé par les trois sociétés savantes américaines d’endocrinologie (AACE, TES et ATA). Mais les conditions expérimentales restent à être déterminées car les taux de TSH sont influencés par de nombreux paramètres.
– Les hormones thyroïdiennes agissant sur de nombreuses fonctions physiologiques (métabolique, cardiaque, etc), il ne manque pas de biomarqueurs à étudier.
– Il a même été proposé un test de stimulation au TRH pour évaluer les génériques.

10. Conclusion
L’analyse des documents officiels de l’ANSM (rapports, communiqués), de Merck KGaA (rapport, brevet) et des publications scientifiques, disponibles sur Internet, pointe de
nombreuses lacunes dans les protocoles et la réalisation d’études qui ont constitué tout ou partie du dossier d’AMM.
En l’état, on est en droit de constater que les données scientifiques et techniques disponibles de la part de l’ANSM et de Merck KGaA concourent à étayer l’hypothèse
selon laquelle la nouvelle formule de Levothyrox mise sur le marché par Merck KGaA en 2017 ne serait pas équivalente à l’ancienne formule de Levothyrox qui contenait le
lactose comme excipient.
L’analyse des documents officiels de l’ANSM et de Merck KGaA ainsi que la littérature scientifique disponibles à ce jour montre que :
– l’association de la lévothyroxine sodique avec l’acide citrique est problématique voir incompatible.
– l’étude de bioéquivalence n’a pas été effectuée selon les plus hauts standards scientifiques malgré toute notre connaissance des problèmes liés au développement des génériques de la
lévothyroxine sodique.
L’étude de pharmacovigilance de l’ANSM a identifié des cas aspécifiques qui doivent être étudiés en profondeur. On ne peut préjuger à ce jour que les réserves et hypothèses émises
suite à l’analyse des documents de l’ANSM et de Merck KGaA puissent expliquer la survenue de ses effets indésirables aspécifiques. Il est cependant probable que la qualification de
« athyroïdien », « hypothyroïdien » et « hyperthyroïdien » des malades traités uniquement sur la base des taux de TSH soit insuffisante.
11. Conséquences
a. Face à tant de contradictions, d’approximations et de manquements aux pratiques scientifiques usuelles, on est en droit d’émettre des doutes quant à la qualité
scientifique des résultats présentés par Merck KGaA et acceptés par l’ANSM. Des éléments scientifiquement convaincants et concordants laissent à penser que la production de Levothyrox souffre de biais qui doivent être étudiés en profondeur.
b. 17310 cas d’effet indésirables ont été signalés et pris en compte dans l’enquête de l’ANSM (Rapport ANSM, enquête officielle (2ème présentation), Levothyrox,
janvier 2018). L’ANSM a estimé que plus de 500’000 patients seraient concernés.
c. Devant un tel nombre de cas et compte tenu des questions scientifiques sous jacentes à cette affaire, il ne serait pas éthique d’imposer la nouvelle formule de Levothyrox à des patients intolérants.
d. Il est évident que les autorités de santé compétentes devraient maintenir la commercialisation de l’ancienne formule de Levothyrox, qui donne satisfaction à l’ensemble des malades, tant que des éclaircissements validés scientifiquement
n’auront pas été apportés par Merck KGaA ou l’ANSM et que les autres spécialités ayant obtenu leur AMM ne seront pas disponibles.

12. Perspectives
J’invite tous les scientifiques indépendants à apporter leur contribution à la découverte des causes sous-jacentes aux plaintes nombreuses et indiscutables des patients ayant eu recours à la nouvelle formulation de Levothyrox.
Je les invite à exposer leur expérience et leurs cas cliniques atypiques et à émettre leurs hypothèses suffisamment étayées en un document que l’on pourrait « poster » sur un site internet
pour faire une grande base d’échange, de discussion et de propositions. A priori, on ne pourra pas compter sur l’Establishment médical et politique