l-la thyroxine en formulation orale ou en gélule molle garantit des taux sériques normaux de T4 libre chez les patients atteints d’hypothyroïdie centrale

Un argument en faveur du T Caps, et les gouttes SERB?

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Salvatore Benvenga , 1, 2, Giovanni Capodicasa , 1 et Sarah Perelli 1, *Auteur d’ informations Article note Droits d’ auteur et licence AvertissementCet article a été cité par d’ autres articles dans PMC.Aller à:

Le contexte

l -Thyroxine ( l de thérapie -T4) de l’ hypothyroïdie central (CH) est guidé par des mesures de thyroxine sans sérum (FT4), qui doit être supérieure à la valeur de plage de midnormal (MNRV). Dans certains pays, de nouvelles formulations orales de l- T4 (liquide ou softgel) sont disponibles en complément des comprimés classiques. L’absorption intestinale de l’une ou l’autre nouvelle formulation est supérieure à celle des comprimés chez les patients atteints d’hypothyroïdie primaire.

Objectif

Évaluer si de nouvelles formulations orales de l- T4 pourraient être considérées comme optimales chez les patients atteints d’hypertension artérielle n’ayant pas atteint la cible FT4 avec le comprimé l- T4.

Conception

Notre observation de six patients présentant une CH isolée et une FT4 sérique inférieure au RNV avec des doses adéquates stables de comprimés l -T4 (médiane de 1,51 μg / kg pc / jour) nous a incités à les remplacer par un liquide ( n  = 4) ou une gélule ( n  = 3) l -T4 à la même dose, et vérifier si FT4 a augmenté au-dessus du MNRV. Un septième patient avec un FT4 supérieur au MNRV a été recruté parce qu’elle souhaitait une « formulation plus moderne ». Le Postswitch FT4 a été mesuré au moins deux fois avec le même kit que le pré-commutateur FT4.

Résultats

Chez les six premiers patients, le post-test FT4 était en moyenne de 13,0 ± 1,6 pg / ml, contre 10,4 ± 1,8 pré-test de test FT4 ( P  = 0,00026), avec 11/13 (85%) mesures supérieures au MNRV contre 0/20. Dans le groupe l -T4 liquide ou gélule , le post-commutateur FT4 était en moyenne de 13,1 ± 1,6 contre 10,6 ± 0,9 pg / ml ( P  = 0,0004) ou de 12,9 ± 2,1 contre 10,3 ± 2,4 ( P  = 0,048), respectivement. Chez le septième patient (passage à la l- T4 liquide ), les moyennes étaient de 18,3 vs 15,2 pg / ml et les proportions de 4/4 contre 2/2.

Conclusion

Chez les patients CH, l’administration orale de l- T4 liquide ou de gélule molle aux mêmes doses que les comprimés de l- T4 garantit des taux sériques cibles de FT4 supérieurs au MNRV que les comprimés de l- T4 pourraient manquer. Cette performance suggère à son tour le profil pharmacocinétique plus favorable de l’une ou l’autre nouvelle formulation par rapport à la formulation en comprimé.Mots – clés: hypothyroïdie central, la thérapie de remplacement, l’ hypothyroïdie – traitée, liquide oral l -thyroxine, gélule l -thyroxineAller à:

introduction

Sur la base de rapports de cas isolés ou de quelques patients adultes atteints d’hypothyroïdie primitive, nous avons été les premiers à montrer l’avantage clinique des nouvelles formulations orales de l- thyroxine ( l- T4), à savoir . gélule liquide ou gélule, par rapport au comprimé classique ( 1 – 3 ). Après la littérature ( quatre – dix ) a confirmé nos conclusions, qui n’a pas été surprenant compte tenu du profil pharmacocinétique favorable de liquide ou gélule l -T4 ( 1 , 311 , 12 ). C’est précisément le contexte dans lequel la supériorité de l’une ou l’autre des nouvelles formulations del- T4 par rapport au comprimé l -T4 était une malabsorption de l- T4 due à des aliments, au café, à des inhibiteurs de la pompe à protons et à des sels de calcium ou de fer. Il n’existe pas de données concernant une meilleure performance de l’une ou l’autre nouvelle formulation de l- T4 par rapport au comprimé l- T4 dans l’hypothyroïdie centrale (CH). Par conséquent, l’objectif de cette étude est d’évaluer si de nouvelles formulations orales de l -T4 pourraient être considérées comme optimales , même chez les patients avec le centre.

Dans l’hypothyroïdie primitive, la prise en charge du traitement de substitution l- T4 doit être guidée par des mesures périodiques de la TSH sérique ( 13 , 14 ), tandis qu’en CH, elle doit être guidée par des mesures périodiques de la thyroxine sans sérum (FT4) ( 13 – 15). ). En particulier, comme recommandé dans deux directives américaines consécutives ( 13 , 14 ), dans du sérum CH 4 FT, le sérum traité devrait dépasser la valeur de la plage de la moyenne normale (MNRV) pour le test utilisé.

Comme il n’existe aucune donnée concernant une meilleure performance de l’une ou l’autre nouvelle formulation de l- T4 par rapport au comprimé l- T4 en CH, le but de cette étude est d’évaluer si de nouvelles formulations orales de l- T4 pourraient être considérées comme optimales même chez les patients atteints de CH. . Nous rapportons ici nos observations chez des patients atteints de CH, chez lesquels les concentrations sériques de FT4 sous traitement substitutif par des comprimés l- T4 étaient systématiquement inférieures à la valeur moyenne. Lors du passage de ces patients à l’une ou l’autre nouvelle formulation tout en maintenant la même dose quotidienne de l- T4, la FT4 sérique a dépassé le niveau moyen.Aller à:

Matériaux et méthodes

Patients et méthodes

Nous avons ciblé six patients ambulatoires atteints de CH chez lesquels, à notre observation, nous avons réalisé que le traitement substitutif avec des doses stables de comprimés de l -T4 était associé à un taux sérique de FT4 systématiquement inférieur au RNV. De plus, un septième patient qui suit la littérature sur le système endocrinien a été informé de la disponibilité de la formulation liquide orale à un moment où la formulation de gélule molle n’était pas encore disponible. Ainsi, elle souhaitait passer au liquide l -T4. Chez cette femme atteinte d’un microadénome non fonctionnel, âgée de 42 ans au moment du changement de formulation, la FT4 sérique avait été légèrement supérieure au niveau médian sous une dose stable de 1,67 μg / kg de poids corporel / jour, comprimé l-T4. Cette femme est appelée patiente ou cas no. 4 tout au long de l’article. Dans les six autres patients (trois femmes âgés de 48-59 et trois hommes âgés de 20-74), qui étaient en doses stables de l -T4 [1,49 ± 0,22 pg / kg de poids corporel (médiane 1,47)], étiologies de CH étaient turcique vide (une femme et deux hommes), un traumatisme crânien (une femme et un homme) ou un microadénome hypophysaire non fonctionnel (une femme). Chez tous les sept patients, CH était la seule déficience hypophysaire, de sorte qu’aucun ne faisait l’objet d’un traitement hormonal. Tous les patients utilisés pour prendre en comprimé l -T4 1 h avant le petit déjeuner. En outre, aucun des patients n’avait de cause connue de malabsorption du l- T4 ou ne prenait de médicaments connus pour altérer l’absorption intestinale du l- T4 ou qui influent sur le métabolisme de la T4 (16 , 17 ). Les données démographiques pertinentes des sept patients sont résumés dans le tableau Table1.1 . Par souci d’exhaustivité des informations, les sept patients appartiennent à une série de 35 patients atteints de CH isolée, observés au fil des ans.

Tableau 1

Démographie des sept patients atteints d’hypothyroïdie centrale.

PatientÂge (ans) àCause de l’hypo centralePoids corporel (kg)Dose quotidienne (μg / kg pc) du comprimé l- T4
Notre observationDiagnostic de l’hypo centraleInitialeFinale a
1, F4846Un traumatisme crânien831,211,51
2, F5750Microadénome hypophysaire641,181,41
3, F5953Sella vide761,321,65
4, F4239Microadénome hypophysaire601,501,67
5, M2016Sella vide551,181,29
6, M4544Un traumatisme crânien821,221,22
7, M7469Sella vide701,431,83

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un passage aux nouvelles formulations de l- T4 a été effectué à la dose finale indiquée .

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un passage aux nouvelles formulations de l- T4 a été effectué à la dose finale indiquée .

L’absence d’autres déficits hypophysaires reposait sur les taux normaux d’hormone stimulant le follicule (FSH), d’hormone lutéinisante (LH), d’œstradiol chez les deux femmes en âge de procréer, de niveaux appropriés de FSH et de LH pour leur statut post-ménopausique chez les deux femmes ménopausées, normal taux de FSH, de LH et de testostérone chez les trois hommes, taux normaux de cortisol dans la matinée, taux normaux du facteur de croissance de l’insuline 1 analogue à celui du sexe et de l’âge 1 et taux de prolactine spécifiques au sexe.

Après un consentement écrit éclairé, les patients ont été passés à l’une des nouvelles formulations préférées. Il s’agissait de la solution liquide orale (Tirosint soluzione orale, de IBSA Farmaceutici Italia srl, Lodi, Italie) chez quatre patients (cas n os 1 à 4) et de la gélule (Tirosint capsule molli, de IBSA Farmaceutici Italia srl, Lodi, Italie). ) chez les trois autres patients (cas nos 5 à 7). La solution buvable est composée de flacons prédosés dans lesquels de la l- T4 est solubilisée dans de l’éthanol à 95% et du glycérol à 86%. La formulation en forme de perle contient de la T4 dissoute dans de la glycérine et de la gélatine comme enveloppe protectrice.

Une fois la substitution effectuée, notre objectif était d’avoir au moins deux déterminations de FT4 sérique. Les patients devaient continuer à utiliser le même laboratoire qu’ils avaient utilisé pendant leur traitement par des comprimés de l- T4 et continuer à faire mesurer la FT4 sur un échantillon de sang prélevé le matin après un jeûne nocturne avant de prendre la dose quotidienne de l- T4. Étant donné que tous les patients avaient eu au moins une détermination de la TSH sérique préréglée sous le schéma posologique stable du comprimé l- T4 et que des taux sériques de TSH supérieurs à 0,5 mU / l étaient considérés comme suspects pour une insuffisance cardiaque sous- traitée ( 15 ), nous avons soutenu les dosages sériques fondamentaux de la FT4 avec au moins une détermination TSH post-switch, toujours avec le même laboratoire.

Comme d’autres patients ambulatoires vivant dans une vaste région du nord-est de la Sicile, chaque patient dispose de son laboratoire accessible localement pour des analyses biochimiques. Une fois les analyses terminées, les patients apportent les résultats à la visite prévue dans notre service de consultation externe. Plusieurs tests commerciaux FT4 étant disponibles, aux fins du présent article, outre les niveaux absolus, les données seront présentées de manière normalisée, à savoir en tant que variation en pourcentage par rapport à la limite normale inférieure et en pourcentage par rapport au niveau moyen.

Statistiques

Les données continues sont rapportées en moyenne ± écart type et médiane, avec une différence entre les taux sériques moyens de FT4 (remplacement avec la nouvelle formulation versus remplacement avec la formulation classique en comprimé) évaluée par le test ANOVA. En raison de la distribution non gaussienne, la différence entre les moyennes de l’écart type FT4 par rapport à la plage moyenne normale et la différence entre les moyennes des taux sériques de TSH ont été évaluées par le test de rang signé de Wilcoxon.Aller à:

Résultats

Les données individuelles sont illustrés sur la figure Figure1,1 , et résumées dans les figures Figures2deux – quatre . Tous les patients , mais deux (nos. 4 et 7) a FT4 sérique en remplacement par comprimé l -T4 qui était toujours en dessous du MNRV (Figure (figure 1).1 ). Numéro de patient 4 souhaitaient passer au l- T4 liquide car ils souhaitaient être traités avec « une formulation plus moderne » (voir Patients et méthodes ). Numéro de patient 7 avaient FT4 même en dessous de la limite normale inférieure, face à la dose quotidienne relativement élevée de comprimé l-T4 (1,83 μg / kg de poids corporel). Après un bilan diagnostique approfondi ( 16 ), la raison de cette malabsorption apparente de 1- T4 chez ce patient reste floue, de manière similaire à environ 15% des patients atteints d’hypothyroïdie primitive qui viennent à l’observation pour une hypothyroïdie réfractaire sous-traitée ( 16 ). Lors de maintenir à la fois la même dose journalière de l -T4, mais en utilisant soit nouvelle formulation de l -T4 et le même dosage de FT4, les taux sériques FT4 étaient invariablement supérieure sous la tablette l -T4 régime dans les sept patients (Figure (Figure1 ).1 ). Aucun patient ne s’est plaint de palpitations.

Un fichier externe contenant une image, une illustration, etc. Le nom de l'objet est fendo-08-00321-g001.jpg

Ouvrir dans une fenêtre séparéeFigure 1

Taux sériques individuels de thyroxine libre sérique (FT4), avec la plage de référence normale indiquée et (valeur de la ligne pointillée) la valeur de la plage médiane. À l’exception de deux patients, la FT4 sérique avait été mesurée dans différents laboratoires pour les cinq autres patients. Cependant, chaque patient utilisait toujours le même laboratoire, qui utilisait le même kit tout au long du suivi. Les cercles vides (○) font référence à la période de prétraitement. Les cercles noirs (●) font référence à la période de traitement avec des doses stables de comprimés l -T4. Les carrés noirs (■) et les triangles noirs (▲) font référence à la période postérieure au déclenchement, lorsque les patients recevaient la même dose quotidienne de l- thyroxine mais utilisaient une nouvelle formulation (gélule liquide ou gélule molle, respectivement).

Un fichier externe contenant une image, une illustration, etc. Le nom de l'objet est fendo-08-00321-g002.jpg

Ouvrir dans une fenêtre séparéeFigure 2

Taux sériques moyens de thyroxine libre (FT4) (pg / ml; moyenne ± ET et, entre parenthèses, médiane) chez les patients stratifiés en fonction de la formulation de l- thyroxine. NF, nouvelle formulation (solution buvable liquide ou gélule); OLS, solution liquide orale; SGC, gélule. En ce qui concerne la première paire de barres, en omettant le patient n ° 7 (dont le niveau de sérum FT4 post-commutation n’atteint pas la valeur de la plage de moyenne normale), les mesures des 21 pré-commutateurs et 13 post-commutateurs FT4 ont été en moyenne de 11,84 ± 1,96 et 14,19 ± 2,15 pg / ml ( P = 0,0025), avec des niveaux médians correspondants de 11,5 et 14,06 pg / ml. En omettant le patient n ° 4 (dont le niveau FT4 du pré-commutateur a déjà dépassé la valeur de la plage moyenne normale), les mesures du FT4 du pré-commutateur et des 13 post-commutateurs FT4 ont été en moyenne de 10,45 ± 1,79 (médiane = 10,6) et de 12,97 ± 1,58 pg / ml (médiane 13,9) ( P  = 0,0004 ).

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Figure 4

Niveaux sériques moyens de TSH (mU / l; moyenne ± ET et, entre parenthèses, médiane) chez les patients stratifiés en fonction de la formulation de l- thyroxine. NF, nouvelle formulation (solution buvable liquide ou gélule); OLS, solution liquide orale; SGC, gélule. Pour les symboles, voir la figure Figure1.1 . Les cercles noirs (●) font référence à la période de traitement avec des doses stables de comprimés l -T4. Les carrés noirs (■) et les triangles noirs (▲) font référence à la période postérieure au post-basculement, lorsque les patients recevaient la même dose quotidienne de l-thyroxine mais en utilisant une nouvelle formulation (gélule liquide ou gélule, respectivement). En ce qui concerne la première paire de barres, en omettant le patient n ° 7 (dont le niveau de sérum FT4 post-commutation n’atteint pas la valeur de la plage de moyenne normale), les mesures de TSH des neuf pré-commutateurs et des huit post-commutateurs ont été en moyenne de 0,58 ± 0,26 et 0,17 ± 0,15 mU / l ( P  = 0,0039), avec des niveaux médians correspondants de 0,60 et 0,09 mU / l. En omettant le patient n ° 4 (dont le niveau FT4 du pré-commutateur avait déjà dépassé la valeur de la plage moyenne normale), les mesures TSH des huit pré-commutateurs et des six post-commutateurs étaient en moyenne de 0,62 ± 0,22 et 0,21 ± 0,22 mU / l ( P  = 0,012), avec des valeurs médianes correspondantes de 0,65 et 0,65 mU / l.

Quantification des changements dans FT4 tant en termes de niveaux absolus et pour cent écart par rapport à la MNRV est présentée sur les figures Figures22 et et3,3 , respectivement. Dans ces figures, les patients sont également stratifiés en fonction de la nouvelle formulation à laquelle ils ont été transférés. Les données concernant les patients qui sont passés à la l- T4 liquide (cas nos 1 à 4) sont également présentées en omettant le cas no. 4, car ce patient avait déjà un FT4 sérique supérieur au MNRV pendant le traitement au comprimé l-T4. Dans la comparaison des taux sériques de FT4 entre la période du pré-commutateur et la période après le post-commutation, les moyennes correspondantes ± DS étaient toujours statistiquement significatives. Seulement, dans la comparaison de l’écart pour cent de FT4 à partir de la valeur normale de milieu de gamme entre la tablette et la gélule l -T4 (Figure (Figure 3),3 ), la différence était limite significative ( P  = 0,09), en raison du grand écart type conféré par le patient no. 7.

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figure 3

Thyroxine libre de sérum (FT4) en tant que pourcentage d’écart par rapport à la valeur de la plage moyenne (SD + et, entre parenthèses, médiane) chez les patients stratifiés sur la base de la formulation de l- thyroxine. NF, nouvelle formulation (solution buvable liquide ou gélule); OLS, solution liquide orale; SGC, gélule. En ce qui concerne la première paire de barres, en omettant le patient n ° 7 (dont le niveau de sérum FT4 post-commutation n’atteint pas la valeur moyenne), les mesures des 21 et 21 commutateurs, en pourcentage du décalage par rapport à la valeur moyenne, sont en moyenne de −9,1. ± 8,5 et 10,25 ± 7,9 pg / ml ( P  = 1×10 -5), avec des niveaux médians correspondants de -8,8 et 7,4 pg / ml. L’ omission de patient n ° 4 (dont preswitch niveau FT4 déjà dépassé la valeur de plage de midnormal), le 20 preswitch et les 13 postswitch mesures de FT4, en pour cent écart par rapport à la valeur de plage de midnormal, en moyenne de -18,14 ± 15,0 et 1,82 ± 13,7 pg / ml ( P  = 0,0004), avec des niveaux médians correspondants de -14,8 et 6,4 pg / ml.

En résumé, quel que soit le nouvelle formulation utilisée, le sérum FT4 niveaux sont d’ environ 20 à 25% supérieure par rapport à la formulation de comprimé (Figure (Figure 1).1 ). Hors cas no. 4 et le cas aberrant no. 7, le médium valeur normale a été atteint toujours sous soit nouvelle formulation (figures (chiffres11 et et33 ).

Taux de TSH Preswitch et postswitch sont illustrés sur la figure Figure44 et sont l’image miroir de niveaux FT4 représenté sur les figures Figures22 et et33 .Aller à:

Discussion

Selon les auteurs experts en CH, la l dose -T4 devrait être « au sujet de 01.04 à 01.07  μ g / kg de poids corporel » ( 15 ). Sur la base des lignes directrices de 2012 pour la gestion de l’hypothyroïdie chez l’adulte ( 13 ), les estimations de la posologie chez l’ HC basées sur 1,6 μg / kg pc l -T4 par jour et l’évaluation de la protéine FT4 devraient guider le traitement. Les mêmes lignes directrices de 2012 recommandent que « chez les patients atteints d’hypothyroïdie centrale, l’évaluation de la FT4 sérique soit guidée par le traitement et vise à dépasser la valeur de la plage de la normale pour le test utilisé » ( 13 ). Sur la base des lignes directrices de 2014 ( 14 ), «En ce qui concerne le traitement de l’hypothyroïdie secondaire, le dilemme est qu’il est impossible de déterminer quel est le FT4 «normal» pour chaque patient . »

Les mêmes recommandations ( 14 ) indiquent que « chez les patients atteints d’hypothyroïdie secondaire, l’objectif principal du traitement biochimique devrait être de maintenir les valeurs de thyroxine libre de sérum dans la moitié supérieure de la plage de référence. Toutefois, le taux cible de thyroxine sans sérum peut être réduit chez les patients âgés ou présentant des comorbidités, qui peuvent présenter un risque plus élevé de complications liées à un excès d’hormones thyroïdiennes ». Cependant, ces directives ( 14 ) admettent que« d’ autres recommandations dans la littérature incluent la Concentrations de FT4 dans la plage de référence (réf.), En maintenant les niveaux de FT4 au milieu de la plage de référence de laboratoire (réf.) Et en maintenant les niveaux de FT4 dans la même plage que les niveaux de FT4 observés chez les patients traités pour une hypothyroïdie primitive (réf.). « 

Dans le présent article sur un groupe de patients atteints de CH, nous montrons une supériorité évidente de l’une ou l’autre nouvelle formulation de l- T4 par rapport aux comprimés classiques de l- T4 pour atteindre des taux de FT4 circulants plus normaux. Cette preuve a reçu un autre soutien en mesurant la TSH sérique. Néanmoins, au lieu de passer à de nouvelles formulations, on peut continuer à augmenter progressivement la dose quotidienne de comprimés de l- T4 jusqu’à atteindre les niveaux cibles. Cependant, cette approche prolonge la période de sous-traitement ou de traitement incomplet du CH et nécessite davantage de dosages de FT4 sérique.

En plus de l’adhésion intra-sujet au même dosage de FT4 dans le même laboratoire et d’avoir au moins deux mesures de FT4 sérique à la fois avec et sans commutation, un autre point fort de notre travail est d’avoir évalué uniquement les patients atteints de CH sous monothérapie l -T4. . En effet, le traitement concomitant de déficits hypophysaires supplémentaires par d’autres hormones (glucocorticoïdes, hormones sexuelles et GH recombinante) affecte le métabolisme de la T4 et peut entraîner une augmentation de la dose quotidienne requise de l- T4. Une autre force consiste à supporter les modifications de la FT4 sérique avec des modifications, dans le sens opposé, de la TSH sérique. Compte tenu de la rareté de l’hypothyroïdie secondaire par rapport à l’hypothyroïdie primaire, et plus encore de la rareté de la CH isolée, la taille de notre série ( n = 7) n’est qu’apparemment petit.

Nous souhaitons également tenir compte du fait que, de la même manière que l’hypothyroïdie primaire réfractaire ( 16 ), le CH réfractaire (défini par le taux sérique de FT4 restant inférieur à la limite normale inférieure du test de laboratoire utilisé) existe également, et à une fréquence similaire [ environ 20% comparé à 14% (1 sur 7) dans notre série de patients].Aller à:

Conclusion

Chez près de 90% des patients atteints d’ HC isolée, le l- T4 liquide ou le gélule l- T4 gélule permet d’atteindre les taux cibles de FT4 sérique.Aller à:

Déclaration d’éthique

Cette étude a été réalisée avec le consentement éclairé écrit de tous les sujets. Tous les sujets ont donné leur consentement éclairé écrit conformément à la déclaration d’Helsinki. Étant donné que les patients recrutés dans l’étude subissaient le bilan régulier des sujets hypothyroïdiens et n’étaient pas soumis à des procédures à risque, le protocole de l’étude n’a pas été soumis à l’engagement éthique des institutions des auteurs, conformément aux exigences institutionnelles et nationales.Aller à:

Contributions d’auteur

Tous les auteurs ont contribué à parts égales aux patients recrutés et ont rédigé le présent ouvrage. SB a collecté des données et effectué une analyse statistique.Aller à:

Déclaration de conflit d’intérêts

IBSA Institut Biochimique SA (Lugano, Suisse) et IBSA Farmaceutici Italia srl ​​ont fourni au chercheur principal (SB) de nouvelles formulations pour mener les études citées dans la liste de référence. Cependant, IBSA n’a joué aucun rôle dans l’écriture de ce qui précède et de ce manuscrit. En outre, SB était un conférencier invité lors de colloques organisés par IBSA.Aller à:

Références

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