Levothyrox : une étude confirme le laxisme de Merck et de l’ANSM

Levothyrox

De nouveaux travaux publiés ce jeudi apportent une reconnaissance scientifique aux souffrances des victimes de la nouvelle formule.

4 avril 2019 Épisode n° 20TexteAurore Gorius

Enfin des réponses, après des mois d’incompréhension. Des dizaines de milliers de malades de la thyroïde ayant souffert de la nouvelle formule du Levothyrox commencent à y voir plus clair. Non, ils n’avaient pas fantasmé les effets secondaires ressentis, influencés par la couverture médiatique consacrée à la crise – cette thèse de l’« effet nocebo » qui fut défendue par d’éminents professeurs d’endocrinologie apparaît aujourd’hui plus que jamais indigente. De nouveaux travaux scientifiques dévoilés ce jeudi par Le Monde démontrent les lacunes des contrôles effectués par le laboratoire Merck avant le lancement de la nouvelle formule du Levothyrox, en mars 2017. Selon une étude menée notamment par un biostatisticien toulousain, Didier Concordet, et le pharmacologue Pierre-Louis Toutain, et publiée dans la revue Clinical Pharmacokinetics, ancienne et nouvelle formule ne sont pas substituables. Au contraire du discours du laboratoire, repris par l’Agence du médicament (ANSM), qui prétend depuis le début qu’elles produisent des effets similaires.

Cette étude démontre que la bioéquivalence dont se réclame Merck depuis le début de la crise est en fait le produit d’une illusion statistique

Ces nouveaux travaux ont porté sur l’étude de bioéquivalenceréalisée par Merck avant le lancement de la nouvelle formule, la seule obligation légale incombant au laboratoire. Ils montrent que, pour plus de la moitié des 204 volontaires sains de l’étude, les réactions individuelles varient d’une formule à l’autre. Pour parvenir à ces résultats, les chercheurs ont ressaisi, à la main, les données brutes de l’étude de Merck, que le laboratoire n’avait fournies que sous forme d’images. Ils ont pu ainsi démontrer que la moyenne des résultats masquait des situations particulières très différentes. Et que la bioéquivalence dont se réclame Merck depuis le début de la crise pour la minimise, est en fait le produit d’une illusion statistique. Ce qui explique que les symptômes ressentis par les patients soient, depuis le début de la crise, très divers, allant dans le sens d’une hypothyroïdie ou d’une hyperthyroïdie. Ces travaux sont une première reconnaissance scientifique de la souffrance des patients, dont la parole a longtemps été niée, alors qu’ils sont, selon les décomptes, entre 500 000 et un million à s’être détournés de la nouvelle formule du Levothyrox.

Pour ces scientifiques, les essais dits de « bioéquivalence moyenne » ne sont pas adaptés en cas de changement de formule d’un médicament. Ils sont pratiqués avant la commercialisation des génériques, mais ces derniers ne sont que des alternatives aux médicaments princeps – les deux sont disponibles en pharmacie. Dans le cas de la nouvelle formule du Levothyrox, celle-ci est censée remplacer totalement l’ancienne. Nous avions d’ailleurs recueillis les témoignages des malades ne supportant pas la nouvelle formule, qui partaient à la recherche des boîtes d’ancienne formule remises en circulation au compte-gouttes fin 2017 (lire l’épisode 2, « Levothyrox : “J’étais tellement mal que j’avais envie d’en finir” »). Beaucoup se fournissent toujours à l’étranger, dans les pays frontaliers où la version précédente du médicament (appelé Euthyrox à l’international) est toujours commercialisée. Merck avait prévu de supprimer totalement l’ancienne formule en fin d’année dernière, avant de se raviser et de promettre d’en laisser des boîtes en circulation tout au long de l’année 2019.

ANSM
Dans les locaux de l’Agence nationale de securité du médicament — Photo Luc Nobout/IP3.

Dans cette étude, le rôle de l’un des excipients, le mannitol, est questionné. Celui-ci peut en effet influer sur la durée du transit gastro-intestinal. Or, les effets dans le sang de la lévothyroxine, substance à faible perméabilité, dépendent de ce transit. Le mannitol peut ainsi troubler l’efficacité du Levothyrox. Sur ces questions d’excipients, les hypothèses varient. Le pharmacologue Pierre-Alain Vitte, que nous avions interviewé en mai dernier (lire l’épisode 6, « “Pourquoi Merck a-t-il choisi l’acide citrique ?” »), soulignait plutôt la possibilité d’une dégradation de la lévothyroxine par l’acide citrique. Et déjà, il pointait aussi plusieurs biais dans l’étude de bioéquivalence de Merck. Dont le grand nombre de volontaires enrôlés, aux profils très divers, notamment en matière de poids. « Lorsqu’on veut vérifier l’efficacité d’un produit dans le traitement d’une maladie, on travaille sur des groupes homogènes. Autrement dit, on cherche à avoir des écarts-types resserrés. C’est tout l’inverse qui a été fait dans l’étude de Merck, comme si on avait cherché à noyer le poisson », explique-t-il aujourd’hui. Il va encore plus loin puisque, pour lui, « on peut même se demander si cette erreur n’était pas voulue ».

L’ANSM n’a pas jugé bon d’exiger des contrôles supplémentaires sur la nouvelle formule et a mis du temps à prendre en compte la parole des malades

Une chose est sûre, Merck possédait les données brutes de son étude et n’a pas jugé bon de creuser pour vérifier que les résultats étaient fiables. Une source interne au laboratoire expliquait, dans l’épisode 19 de cette série, que Merck avait fait une « confiance aveugle » dans l’étude de bioéquivalence, suivant une démarche purement réglementaire, visant à se mettre en conformité avec la loi. Selon cette même source, le fait d’aller plus loin qu’une simple étude de bioéquivalence avait été « assez peu discuté ». Elle pointait aussi le peu d’interrogations autour du statut particulier du Levothyrox, médicament sensible (à « marge thérapeutique étroite », en termes scientifiques) dont de petits changements de dosage peuvent entraîner des effets importants chez les malades. Seule certitude : avec les nouveaux travaux dévoilés ce jeudi, l’objectif commercial du laboratoire pour sa nouvelle formule aura beaucoup de difficultés à être atteint. Merck souhaitait en effet faire du nouveau Levothyrox un « médicament de référence » taillé pour conquérir les marchés émergents, notamment en Asie (lire l’épisode 5, « L’ambition cachée de Merck : la conquête du monde »).

Dominique Martin
Dominique Martin, le directeur général de l’ANSM — Photo Vincent Isore/IP3.

Enfin, quel rôle a joué l’Agence du médicament (ANSM) dans ce dossier ? Elle a mis du temps à prendre en compte la parole des malades, qui ont manifesté leurs problèmes avec la nouvelle formule dès le printemps 2017. Censée garantir la sécurité des médicaments, elle n’a pas jugé bon d’exiger des contrôles supplémentaires sur la nouvelle formule concoctée par Merck. Et ce alors que le Levothyrox était en situation de monopole sur le marché français, et pris à l’époque quotidiennement par presque 3 millions de personnes, avec des effets secondaires minimes – seulement dix-huit cas déclarés entre juin 2009 et juin 2011. Elle n’a pas non plus lancé d’étude indépendante pour vérifier le sérieux des résultats fournis par le laboratoire dans son étude de bioéquivalence. Devant les journalistes réunis au siège de l’ANSM, le 3 septembre dernier, le directeur de l’Agence, Dominique Martin, déclarait encore que « la nouvelle formule est de meilleure qualité que l’ancienne »« J’ai posé plusieurs fois la question en conseil d’administration et la réponse qui m’a toujours été faite était que l’étude bioéquivalence était bonne. J’ai aussi demandé une étude indépendante sur la composition du médicament, qui a toujours été refusée », explique Claude Pigement, ancien vice-président de l’Agence comme personnalité qualifiée, dont le mandat est arrivé à échéance en novembre 2018. Pourquoi avoir à ce point suivi le laboratoire et avoir autant défendu la nouvelle formule, pourtant responsable du record de déclarations d’effets secondaires en France ? On ne sait toujours pas quelle est la cause exacte de ces effets secondaires. Mais la légèreté de l’Agence du médicament dans ce dossier ne fait, elle, plus beaucoup de doutes.Vous avez apprécié cet épisode ? Offrez-le à qui vous voulez !