La colite ulcéreuse : nouvelle cause d’un besoin accru de lévothyroxine

Camilla Virili , 1, * Ilaria Stramazzo , 1 Maria Giulia Santaguida , 2 Giovanni Bruno , 3 Nunzia Brusca , 1Silvia Capriello , 1 Miriam Cellini , 1 Carola Severi , 3 Lucilla Gargano , 2 et Marco Centanni 1, 2

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Abstrait

Contexte: L’ absorption de la thyroxine a lieu au niveau de l’intestin grêle et plusieurs troubles affectant ce tractus intestinal conduisent à une malabsorption de la thyroxine. Un besoin accru de thyroxine a également été observé dans les troubles gastriques en raison de variations dans la dissolution du médicament et / ou dans son état d’ionisation. La colite ulcéreuse (UC) est une maladie inflammatoire de l’intestin qui pourrait être à l’origine de l’augmentation du besoin de thyroxine, mais les preuves sont insuffisantes à ce sujet. Cette étude vise à mesurer les besoins en thyroxine chez les patients hypothyroïdiens atteints de CU.

Patients et méthodes: Parmi les 8 573 patients atteints de troubles de la thyroïde observés de manière consécutive dans notre centre de référence de 2010 à 2017, nous avons identifié 34 patients avec un diagnostic définitif de UC. Treize d’entre eux étaient hypothyroïdiens (12 F / 1 M; âge médian = 53 ans), portaient des CU pendant la phase de rémission et nécessitaient un traitement à la thyroxine, représentant ainsi le groupe d’étude. La dose de T4 requise par les patients atteints de CU a été comparée à celle observée chez 51 patients de même taille et de même poids, conformes au traitement et manifestement dénués de toute interférence gastro-intestinale et / ou pharmacologique.

Résultats: Pour atteindre la TSH sérique cible, la dose de thyroxine devait être augmentée chez douze patients hypothyroïdiens sur treize (92%) atteints de colite ulcéreuse. La dose médiane de thyroxine requise par les patients atteints de CU était de 1,54 μg / kg poids / jour, soit 26% de plus que chez les patients du groupe témoin, pour atteindre une TSH similaire (1,23 μg / kg poids / jour; p = 0,0002). La moitié de notre groupe d’étude étant composée de patients âgés de plus de 60 ans, nous avons analysé l’effet de l’âge sur la subdivision en deux classes. Six patients adultes sur sept (86%) (<60 ans) avaient besoin de plus de T4 que ceux du groupe de contrôle correspondant (1,61 vs 1,27 μg / kg poids / jour; + 27%; p <0,0001). Une augmentation de la dose (+ 17%; p = 0,0026), mais dans une moindre mesure, a également été observée chez tous les patients de plus de 60 ans, par rapport au groupe témoin.

Conclusions: Chez presque tous les patients atteints d’hypothyroïdie atteints de CU, la dose thérapeutique de thyroxine est augmentée. Par conséquent, la colite ulcéreuse, même pendant la rémission clinique, devrait être incluse parmi les causes gastro-intestinales d’un besoin accru de thyroxine par voie orale.

Mots-clés: hypothyroïdie, absorption de la lévothyroxine, microbiote, colite ulcéreuse, MICI

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introduction

Le traitement de choix de l’hypothyroïdie, une affection clinique répandue, est représenté par la lévothyroxine sodique (LT4) par voie orale en comprimés ( 1 ). Ce médicament se caractérise par un index thérapeutique étroit et requiert donc une précision et une individualisation correcte de la dose, le mode de présomption et la connaissance des facteurs interférents potentiels. Une négligence vis-à-vis des facteurs d’interférence peut entraîner une augmentation du besoin en T4, une faible efficacité de la LT4 et une augmentation des coûts de santé ( 2 – 4 ). Après la dissolution gastrique, la LT4 orale est absorbée de manière incomplète au niveau de l’intestin grêle ( 5 , 6 ), probablement par plusieurs transporteurs non encore complètement caractérisés ( 7 ). Une fois parvenue dans les tissus cibles, la thyroxine est métabolisée par désiodation ( 8 , 9 ) et, principalement dans le foie, également par conjugaison du groupe phénolique et désamination ou décarboxylation de la chaîne latérale de l’alanine ( 10 ). Une fois déconjugué, la T4 peut entrer dans le mécanisme de recyclage entérohépatique, bien que son effet net sur l’homéostasie pharmacologique de la LT4 n’ait pas été complètement compris ( 11 , 12 ). À noter, il a été estimé qu’environ 25% de la dose ingérée pourrait se retrouver dans les matières fécales dans des conditions physiologiques ( 13 ). Plusieurs études pharmacocinétiques et cliniques ont mis en lumière le rôle de divers médicaments et de maladies gastro-intestinales dans la détermination d’un besoin accru de LT4, en interférant avec les étapes clés de l’efficacité de ce traitement ( 4 ). Outre l’ingestion concomitante de thyroxine et d’aliments ou de médicaments ( 2 , 14 , 15 ), les troubles entraînant une augmentation du besoin en thyroxines ont été décrits dans presque tous les districts gastro-intestinaux. Infection à Helicobacter pylori ( 16 ), gastrite atrophique chronique ( 17 ) à l’estomac, maladie coeliaque ( 18 ), intolérance au lactose ( 19 ), parasitose ( 20 ), insuffisance pancréatique ( 21 ) et syndrome de l’intestin court ( 22 ) dans le petit intestin, étaient tous associés à la réfractarité de la T4 par voie orale. De plus, la dysmotilité oesophagienne ( 23 ) et la cirrhose du foie ( 24 ) ont été associées à l’efficacité de la thyroxine par voie orale. En ce qui concerne les intestins, les preuves sont rares: une étude de Liwanpo et Hershman ( 14 ) a rapporté que les maladies intestinales inflammatoires (MICI) étaient une cause possible du besoin accru de thyroxine, mais sans preuves tangibles. L’acronyme IBD englobe maintenant la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse (UC), des maladies multifactorielles liées au système immunitaire avec une présentation clinique différente; La maladie de Crohn peut toucher toutes les voies gastro-intestinales, tandis que la colite ulcéreuse touche principalement le côlon et le rectum et que les cas d’iléite à rétrolavage sont rares ( 25 ). Ces maladies peuvent concorder avec la thyroïdite de Hashimoto (HT), principale cause d’hypothyroïdie, dans le syndrome auto-immun polyglandulaire de type III b ( 26 ), car la thyroïdite de Hashimoto et la maladie de Crohn sont CD4 + T helper (Th) 1-polarisé ( 27 – 30). ), alors que la CU est une maladie atypique polarisée Th2 ( 27 ). Dans un article de Benvenga et al. ( 3 ), un seul cas d’entérite de Crohn en tant que cause du besoin accru de lévothyroxine a été mentionné. Au contraire, on ignore si l’UC peut interférer avec le traitement par LT4. Le but de cette étude est d’analyser le rôle possible des UC dans la détermination d’un besoin accru de T4 par voie orale dans une vaste cohorte de patients atteints de troubles de la thyroïde et examinés de manière consécutive.

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Patients et méthodes

Conception de l’étude

Conformément au but de la présente étude, nous avons analysé rétrospectivement les dossiers cliniques de 8 573 patients atteints de troubles thyroïdiens observés dans notre centre de référence de l’Unité Sapienza de Rome, unité d’endocrinologie à Latina, en Italie, de 2010 à 2017. Quarante-deux patients IBD ont été détectés. Trente-quatre patients avaient un diagnostic définitif de CU et parmi eux 13 répondaient aux critères d’inclusion suivants: (a) hypothyroïdie due à la thyroïdite de Hashimoto nécessitant un traitement par LT4 selon les directives ATA ( 1 ); (b) traitement à la thyroxine sous forme de comprimé avec la même dose et la même marque pendant au moins deux ans; c) des valeurs de TSH stables comprises entre 0,8 et 2,5 mU / l lors d’au moins deux visites de contrôle ultérieures; (d) UC en phase de rémission depuis au moins deux ans, avec un traitement stable à faible dose de mésalazine (≤ 2 gr / jour). La phase de la CU a été évaluée par le score partiel de Mayo, un indice simplifié évaluant la perception de l’activité de la maladie par le patient et montrant une bonne corrélation avec les résultats de l’endoscopie ( 31 ).

Nous avons exclu: (a) les femmes enceintes ou allaitantes (b) les patientes atteintes de CU active ou en rechute; c) patients traités avec des immunosuppresseurs, des corticoïdes et / ou des médicaments interférant avec l’homéostasie pharmacologique de la thyroïde ( 12 ); (d) patients ne respectant pas le programme de traitement à la thyroxine ou utilisant une formulation de gélule ou de thyroxine liquide, pour risque de biais pharmacocinétique ( 32 – 35 ) (e) porteurs d’autres maladies chroniques, infectieuses, inflammatoires ou néoplasiques. En particulier, nous avons exclu les patients présentant la présence et / ou des signes ou symptômes évocateurs d’une gastrite liée à H. pylori, d’une gastrite atrophique, d’une maladie cœliaque et / ou d’une intervention chirurgicale gastro-intestinale antérieure, toutes conditions entraînant un besoin accru de thyroxine par voie orale ( 36 ). . Nous avons également exclu les patients thyroïdectomisés en raison des doses plus élevées dont ils ont souvent besoin ( 37 ). Le diagramme de sélection des patients est présenté à la figure 1 .

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Figure 1

Schéma de sélection des patients selon les critères d’inclusion et d’exclusion.

Selon la politique de notre centre, tous les patients se sont engagés à prendre de la thyroxine à jeun, s’abstenant de manger ou de boire pendant au moins une heure. Tous les patients inclus dans l’étude répondaient à ces exigences. De plus, chez tous les patients, nous avons vérifié l’observance du traitement par LT4 en interrogeant spécifiquement les patients à chaque visite de contrôle. Les patients suspectés de ne pas suivre le traitement (par exemple, des valeurs fluctuantes de TSH dans deux analyses consécutives, des réponses contradictoires à une interview, etc.) ont été exclus.

Pour calculer l’excès éventuel de thyroxine requis par nos patients, nous avons comparé leurs besoins individuels en T4 à ceux observés chez 51 patients traités de la même manière, dont l’âge et l’IMC étaient similaires, clairement dépourvus d’interférences gastro-intestinales et / ou pharmacologiques. Nous avons considéré une augmentation significative des besoins en thyroxine de manière stable (au moins deux fois) par rapport à 15% de la dose requise par le groupe de référence.

Diagnostic de la thyroïdite de Hashimoto

Le diagnostic d’HT était fondé sur la présence d’au moins deux de ces trois critères: des caractéristiques échographiques très évocatrices d’HT, la présence d’hypothyroïdie et des titres élevés d’anticorps anti-thyroperoxydase (TPOAb).

Diagnostic de la colite ulcéreuse

Le diagnostic de CU a été basé sur des bases cliniques et étayé par des résultats d’analyses endoscopiques et histologiques ( 38 ).

Mesure de laboratoire

Les taux sériques de TSH, FT4 et d’anticorps sériques anti-thyroïde peroxydase (TPO-Ab) ont été dosés par des kits commerciaux RIA (Brahms, Henningdorf BEI, Berlin, Allemagne).

Analyses statistiques

Les besoins quotidiens en thyroxine du groupe témoin et du groupe d’étude ont été comparés par le test de Mann-Whitney pour les données non paramétriques et exprimés en valeurs médianes (IQ1-IQ3). L’analyse statistique a été réalisée avec le logiciel GraphPad version 5.0 pour Windows (GraphPad Prism, La Jolla CA, États-Unis).

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Résultats

Les caractéristiques anthropométriques et biochimiques du groupe témoin et du groupe d’étude sont résumées dans le tableau 1 . Tous les patients atteints de CU ont atteint leur TSH cible (0,8–2,5 mU / L) nécessitant une dose médiane de thyroxine de 1,54 µg / kg poids / jour. Un tel besoin quotidien était 26% plus élevé que dans le groupe témoin pour atteindre une TSH similaire (1,23 μg / kg poids / jour) ( Figure 2). Étant donné que la moitié de notre groupe d’étude était composée de patients âgés de plus de 60 ans et que les patients âgés ont généralement un besoin quotidien réduit de thyroxine, nous avons analysé l’effet de l’âge sur la subdivision dans les deux classes. Par conséquent, les patients des groupes témoin et des groupes d’étude ont été subdivisés en adultes (âgés de moins de 60 ans) et en personnes âgées (âgées de plus de 60 ans). Dans le groupe témoin, 35 étaient des patients adultes [âge médian = 40 (32–45) ans] et 16 patients âgés [âge médian = 63 (61–70)]. Sept des treize patients atteints de CU étaient des adultes [âge médian = 47 (35 à 50 ans)] et six patients âgés [âge médian = 66 (63 à 71)]. Six patients adultes sur sept (86%) avaient besoin de plus de T4 que ceux du groupe témoin respectif. Par conséquent, une augmentation significative de 27% de la dose médiane de T4 chez les patients adultes atteints de CU (1,27 vs 1,61 µg / kg poids / jour) a été observée par rapport à ceux du groupe témoin ( Figure 3A ). Tous les patients âgés présentaient un besoin accru de thyroxine mais dans une moindre mesure. En fait, la dose médiane dans ce groupe était nettement supérieure à celle de son propre contrôle (1,07 vs 1,25 µg / kg poids / jour) (+ 17%) ( Figure 3B ). Dans l’ensemble, l’analyse de ces données a révélé que, chez douze patients sur treize (92%) atteints d’HT également porteurs de UC, la dose thérapeutique de thyroxine devait être augmentée.

Tableau 1

Caractéristiques anthropométriques et biochimiques du groupe témoin et du groupe d’étude.

Groupe de contrôlePatients UCp
n5113
Années d’âge)45 (36–61)53 (47–65)0,1583
Sexe (H / F)3/481/12
Poids (kg)61 (57–70)63 (60–80)0,4085
Hauteur (cm)162 (1,59-1,67)164 (1,62-1,66)0,4686
IMC (kg / m 2 )22.67 (21.14–24.68)23,56 (22,70–24,43)0,6298
TPO Ab (UI / l)258 (158–690)313 (127-631)0,7540
Dernier test TSH (mU / l)1,10 (0,79-1,49)1,13 (0,58 à 1,30)0,5647
Dose journalière (μg / jour)75 (74–86)100 (100-107)<0,0001
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Figure 2

Besoins quotidiens en thyroxine chez tous les patients atteints de CU par rapport aux patients du groupe témoin.

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figure 3

(A) Besoins en thyroxine chez les patients atteints de CU et de groupes témoins âgés de moins de 60 ans; (B)besoin de thyroxine chez les patients atteints de CU et de groupes témoins âgés de plus de 60 ans.

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Discussion

Nos données indiquent clairement que chez presque tous les patients hypothyroïdiens atteints de CU, un besoin accru de thyroxine est observé, même pendant la phase de rémission de la CU. Cette augmentation a été constatée à la fois chez les patients adultes et les patients âgés, l’ampleur étant plus faible dans ce dernier groupe. À notre connaissance, il s’agit du premier rapport faisant état d’un besoin accru de thyroxine chez les patients atteints de CU. La malabsorption d’autres médicaments chez les patients atteints de CU a également été examinée dans quelques études, mais les résultats obtenus sont contrastés: en particulier, une étude menée chez des patients présentant une UC aiguë a signalé une absorption retardée de la prednisolone, alors qu’il n’existait absorption réduite du métronidazole par rapport aux volontaires sains ( 39 ).

Comprendre le mécanisme de cet effet de la CU sur la dose de T4 chez les patients hypothyroïdiens n’est pas une tâche facile. En fait, la CU au cours de sa phase aiguë concerne principalement les voies intestinales complètes ou en coupe ( 40 ), où l’absorption de la thyroxine n’a pas lieu ( 5 ). En outre, nos patients étaient tous en phase de rémission de l’UC, alors que les lésions de la muqueuse et les fuites de liquides et de solutés devraient être supposées se terminer. Une explication possible provient des résultats de plusieurs rapports indiquant que des lésions pathologiques intestinales supplémentaires accompagnaient d’autres lésions ( 41 – 43 ). En effet, une perméabilité accrue de l’intestin grêle, même pendant la phase de rémission ( 41 ), ainsi qu’une réduction du temps de transit de l’intestin grêle, des altérations d’électrolytes et un trafic de solutés et de nutriments ont été décrites chez les patients atteints de CU ( 42 , 43 ). En outre, ces altérations peuvent entraîner une prolifération bactérienne dans l’intestin grêle, laquelle est liée à une malabsorption des nutriments et des vitamines ( 44 ) et à une hypothyroïdie ( 45 ).

De manière notable, tous les patients de notre groupe d’étude ont été traités avec de faibles doses de mésalazine pour maintenir la rémission de la maladie; Cela peut laisser penser que le besoin accru de thyroxine pourrait être dû à une ingérence d’autres mécanismes. En fait, la mésalazine est un anti-inflammatoire non stéroïdien appartenant à la classe des composés de l’acide 5-aminosalicylique, utilisée dans le traitement des formes actives de CU modérées à modérées et dans le maintien de la rémission.Étant donné que ce composé est un salicylate, il a la capacité de déplacer les iodothyronines des protéines de liaison plasmatiques ( 46 ), interférant ainsi éventuellement avec l’homéostasie de la thyroxine dans le sang. En effet, un rapport intéressant a démontré une réduction frappante des taux de FT4 chez les patients prenant du salsalate, un dimère de l’acide salicylique ( 47 ). De manière assez surprenante, cependant, après 3 semaines de traitement, l’homéostasie de la thyroxine a été restaurée ( 47 ). Nos patients ont tous été traités avec de faibles doses de mésalazine dans une formulation dans laquelle l’ingrédient actif est enrobé d’un copolymère de méthacrylate (Eudragit-S), qui se dissout à un pH ≥ 7. Cela limite en effet l’absorption systémique au niveau de l’intestin grêle optimise son administration au niveau des coliques muqueuses ( 48). En effet, la mésalazine peut exercer son effet thérapeutique dominant par une activité topique locale (c’est-à-dire en réduisant la formation de prostaglandines et de leucotriènes et en inhibant l’activation et la prolifération des cellules T) ( 48 ). La faible absorption systémique de ce médicament affaiblit l’hypothèse d’un effet possible sur l’homéostasie pharmacologique de la thyroïde.

Cette étude présente certaines limites: tout d’abord, la taille de l’échantillon est faible. En effet, la CU est une maladie rare, récurrente et sujette à des traitements non évitables, connus pour interférer avec l’absorption et / ou le métabolisme des hormones thyroïdiennes. Deuxièmement, en tant qu’étude rétrospective, elle peut contenir des biais dus à la durée de l’hypothyroïdie, bien que les caractéristiques anthropométriques, cliniques et biochimiques soient superposables à la fois dans le groupe témoin et dans le groupe d’étude ( Tableau 1 ).

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Conclusions

Les présents résultats permettent d’inclure la colite ulcéreuse, même pendant la rémission clinique, parmi les causes d’un besoin accru de thyroxine par voie orale. Par conséquent, bien que les lésions de l’UC ne semblent pas affecter directement les sites d’absorption de la thyroxine, la présence de cette maladie chez les patients hypothyroïdiens justifie une individualisation minutieuse du traitement par la thyroxine par voie orale.

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Déclaration d’éthique

L’étude a été réalisée avec le consentement éclairé écrit de tous les participants et les données collectées sont restées strictement confidentielles et anonymes, conformément aux règles éthiques de l’Université Sapienza de Rome et aux directives de la Déclaration d’Helsinki.

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Contributions d’auteur

CV et MaC ont conçu et conçu l’étude. IS, MS et SC ont analysé les données. MiC, NB, LG, GB et CS ont examiné les résultats de manière critique. CV et MaC ont écrit le journal. Tous les auteurs ont contribué à la révision du manuscrit.

Déclaration de conflit d’intérêts

MC a été consultant pour Akrimax Pharmaceuticals, Cranford, New Jersey, États-Unis et a reçu des honoraires et des frais de déplacement pour assister à des réunions de conseils consultatifs, et de l’Institut Biochimique SA (IBSA), Lugano, CH, pour participer à des réunions internationales. Les autres auteurs déclarent que la recherche a été réalisée en l’absence de relations commerciales ou financières pouvant être interprétées comme un conflit d’intérêts potentiel.

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Notes de bas de page

Le financement. Les frais d’accès ouvert seront payés par IBSA Institute Biochimique SA, Pambio Noranco, CH.

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