COMPTE RENDU DE LA REUNION PUBLIQUE du 28/05/2019 à PACE (35.740):

« SCANDALE SANITAIRE : LEVOTHYROX NOUVELLE FORMULE » Plan: 1-Résumé des faits depuis 2 ans 2-Les traitements disponibles (et à venir) 3-Témoignages-Discussion 4- Conclusion
I-RESUME DES FAITS : Que peut-on dire à ce jour sur ce scandale sanitaire évoluant depuis deux ans consécutif au remplacement du Lévothyrox par un autre Lévothyrox Passage du Lévothyrox AF (pour ancienne formule ) au Lévothyrox NF (pour nouvelle formule)
Scandale en 2 temps ou « 2 scandales en 1 » : -Le premier temps (avant printemps 2017), ce premier temps qui s’écoule sur plusieurs années concerne l’autorisation de mise sur le marché du Lévothyrox NF de façon extrêmement légère avec dans le même temps une confiscation autoritaire de l’ancienne formule – le second temps (à partir du printemps 2017) concerne la gestion de la crise avec Mme Agnès BUZYN, Ministre de la santé : Avec l’élimination d’emblée d’une hypothèse étiologique majeure à cette crise sanitaire à savoir : un défaut de qualité du médicament
A-PREMIER SCANDALE : Mise sur le marché du Lévothyrox NF (et disparition du Lévothyrox AF) : Confirmation de « l’extrême légèreté » avec laquelle la mise sur le marché a été réalisée (beaucoup d’écrits consultables en 2017 sur la faiblesse des études de pharmacovigilance (cf écrit de Pr William ROSTENE 06/11/2017 sur Medisite) etc . On avait bien compris depuis des mois déjà que la véritable raison du changement du médicament n’était en rien d’ordre médical mais d’ordre purement économique : Médicament en fin de course, qui allait pouvoir être copié à partir de 2019, devenu trop bon marché, avec l’intention très probable de conquérir le marché asiatique où l’intolérance au lactose est fréquente( alors que rare en Europe),etc, etc . Pour mémoire la raison médicale du changement invoquée était une « prétendue instabilité » de l’ancienne formule ; or l’ANSM n’a jamais demandé au laboratoire de démontrer la supériorité en terme de stabilité de la nouvelle formule par rapport à l’ancienne, avant d’autoriser sa mise sur le marché.
En effet, l’ANSM a accordé l’autorisation de mise sur le marché du Levothyrox NF sous la base d’une seule étude, une étude de bio équivalence validée par ses soins. Ce genre de pratique est admis pour l’autorisation de mise sur le marché d’un générique : il s’agit alors d’ajouter un médicament générique au médicament princeps ; deux médicaments sont donc disponibles. Dans le cas présent, il s’agissait de remplacer un médicament par son générique ; seul le générique resterait disponible, qui plus est en situation de quasi monopole. Car c’est bien cela qui fut tout à fait dramatique dans ce cas présent du Lévothyrox, plus grave encore que la mise sur le marché du Lévothyrox NF ce fut le retrait du Lévothyrox AF (qui plus est avant même de s’assurer que le Lévothyrox NF serait au moins aussi bien toléré): C’est-à-dire le retrait d’un médicament qui avait validé des études beaucoup plus conséquentes lors de sa mise sur le marché il y a plus de 30 ans et qui surtout avait fait ses preuves depuis … Cette substitution ne pouvait se faire sans études plus conséquentes, d’autant que le Lévothyrox est un médicament à marge thérapeutique étroite, et que de nombreuses tentatives de génériques ont échoué, par le passé, en particulier 2 tentatives en France qui contenaient déjà du mannitol comme excipient. Et coup de tonnerre le jeudi 4 avril 2019, l’étude de bio-équivalence sur laquelle « tout reposait » vient d’être contestée par une équipe franco-britannique qui a publié ses résultats le 4 avril 2019 dans la revue Clinical Pharmacokinétics. Publication révélée au grand publique par l’article du 04/04 de Pascale Santi et Stéphane Foucart paru dans « le monde » (puis étude reprise et commentée par toute la presse)(extraits de l’article ci-dessous en italique)
« Ni hystérie collective, ni complotisme des patients, ni « effet nocebo » géant. Deux ans après les premiers signalements d’effets indésirables attribués à la nouvelle formule du Levothyrox, des travaux franco-britanniques, publiés jeudi 4 avril dans la revue Clinical Pharmacokinetics, objectivent pour la première fois les plaintes déclarées par plusieurs dizaines de milliers de malades de la thyroïde »
Cette étude montre que les deux formulations du médicament commercialisées par Merck n’étaient pas substituables pour près de 60% des patients. On a confondu moyenne générale et moyenne de chaque individu. C’est un peu comme si on comparait 2 classes d’élèves : Avec l’ancienne formule, tous les élèves auraient obtenu la note souhaitée de 15, la moyenne de la classe aurait donc été de 15. Avec la nouvelle formule, la moyenne de la classe aurait également été de 15, mais avec des notes telles que 10, 13, 15, 17, 20 … et plus de 60% des élèves auraient obtenu une note trop éloignée de la moyenne acceptable.

B-SECOND SCANDALE : Mauvaise gestion de la crise car les autorités sanitaires Françaises ont exclu d’emblée qu’il puisse y avoir un problème de qualité du médicament et elles persévèrent envers et contre tout ! Alors que, de façon aussi évidente que 2 et 2 font 4, c’était l’hypothèse à privilégier ! D’autant qu’été 2017, la situation ne s’est pas du tout déroulée comme prévue, l’ANSM n’avait absolument pas prévu ce déferlement de déclarations d’effets indésirables , centres de pharmacovigilance débordés, etc . Mauvaise gestion de la crise avec d’une part le refus d’écouter les patients et d’autre part ans le même temps le refus de mener une recherche scientifique sérieuse pour comprendre le pourquoi et le comment de ces effets secondaires conséquents inexpliqués et une fréquence totalement inattendue
1-Le refus d’écouter les patients et le fameux « effet nocébo » ou : « Il n’est pire sourd que celui qui ne veut pas entendre » La parole des patients sera systématiquement mise en doute, puis pire encore moquée Dès le mois de juillet 2017, l’AFMT (prévenue du changement) avait alerté les autorités sanitaires de la très mauvaise tolérance du médicament chez de très nombreux patients. Il a fallu que les réseaux sociaux s’en mêlent avec entre autres la pétition de Mme Sylvie Robache puis le témoignage d’Anny Duperey etc relayés par la presse pour que les autorités sanitaires daignent communiquer sur le sujet avec plusieurs interventions de Madame Agnès Buzyn. On se rappelle le discours officiel de l’époque : Il s’agissait d’une dysthyroïdie transitoire, les choses allaient s’arranger, ce nouveau Lévothyrox était même meilleur puisque plus stable avec une modification minime : Le principe actif la L-Thyroxine restait inchangé, le lactose avait juste été remplacé par de l’acide citrique et du Mannitol. Puis il y eut le fameux « effet Nocébo » : des professeurs d’endocrinologie ayant souvent des conflits d’intérêt conséquents avec le laboratoire Merck ont fait connaître et diffuser le « concept d’effet nocébo » – On a parlé d’hystérie collective. Même l’académie de médecine s’en est mêlée : « L’académie de médecine et les spécialistes sont unanimes : La nouvelle formule est meilleure » et un peu plus loin « en aucun cas la qualité du produit n’est en cause et ce n’est pas une crise sanitaire mais médiatique » Quotidien de médecin 02/11/2017 dans sa formule gratuite lue par de très nombreux médecins. Pour les patients, ce fut la double peine.
Depuis juillet 2017, jusqu’à ce jour les autorités sanitaires et le laboratoire Merck ont toujours minimisé la réalité des effets secondaires qu’il s’agisse de leur gravité ou qu’il s’agisse du nombre de patients symptomatiques : De façon volontaire, on a confondu le nombre de patients symptomatiques et le nombre de patients pour lesquels une déclaration d’effets indésirables a été effectuée) ; le nombre de patients symptomatiques étant bien sûr très supérieur >>>> au nombre de patients pour qui a été effectuée une déclaration d’effets indésirables. Depuis deux ans, le laboratoire Merck adresse des mails de façon répétée entre autres aux pharmaciens d’officine et à de très nombreux médecins dans ce sens. Le lobbying pharmaceutique est à l’oeuvre.
Le 03/09/2018 lors de la présentation du rapport d’une des 2 commissions créées, celle ayant trait à « la communication », il a pourtant été fait état de la très mauvaise gestion de la crise avec une minimisation que ce soit par l’agence de sécurité du médicament ou par la ministre de la santé du nombre ahurissant d’effets secondaires que produisait la nouvelle formule du Levothyrox. Mais peu importe, le discours officiel n’a pas varié et dès le 04/09, tout était oublié ( Rappel :cette commission avait pour but de réfléchir à une meilleure information sur le médicament puisque Mme A.BUZYN et les autorités sanitaires avaient décidé qu’il s’agissait essentiellement d’un problème de communication, un problème de qualité du médicament écarté d’emblée).
2-Absence de recherche scientifique sérieuse de la part des autorités sanitaires pour connaître l’explication de ces effets secondaires conséquents, inexpliqués etc et compter sur le temps qui se passe pour que « la chose » se tasse
Septembre 2017, au plus fort de la crise, au lieu de gérer de façon efficace, pragmatique et rapide cette crise sanitaire, Madame Agnès BUZYN a préféré créer deux commissions. Clémenceau disait déjà : « Si vous voulez enterrer un problème, créer une commission » Pour le Lévothyrox, Madame A. Buzyn en a créé deux !
et on en est toujours à peu près là malgré toutes les occasions de repartir à zéro et d’émettre l’hypothèse qu’il puisse y avoir (ou qu’il puisse y avoir eu) un problème avec ce médicament « Il n’est pire aveugle que celui qui ne veut pas voir »
La seconde commission : Une commission de suivi du médicament : 3 rapports de pharmacovigilance ont été présentés consultables par tous. Il est fait état d’effets secondaires conséquents et inexpliqués d’une fréquence totalement inattendue (Centre de Rennes)
La conclusion, page 24, du 3e RAPPORT DE PHARMACOVIGILANCE en date du 04/07/2018, est un saisissant constat d’échec. Il est écrit que les données de pharmacovigilance de nature déclaratives par définition même en nombre très important ne permettent plus de progresser sur ce dossier et de formuler des hypothèses concernant l’étiologie de ces effets indésirables. Cuisant constat d’échec, pour qui ? A la lecture de ces rapports successifs, on est en droit de s’interroger : Et si ces enquêtes de pharmacovigilance avaient eu pour but essentiel (même inconscient selon la maxime bien connue : « On ne peut à la fois être juge et partie ») de dédouaner l’ANSM de son immense responsabilité dans ce scandale sanitaire avec mise sur le marché de façon si légère du Lévothyrox NF. Cuisant constat d’échec, mais qu’à cela ne tienne ! Le rapporteur préconise de poursuivre à l’identique.
Quand l’AFMT a payé différentes analyses de médicament par des laboratoires indépendants, dont certains de renommée internationale, l’ANSM a toujours nié et n’a jamais mené la moindre analyse sérieuse par un laboratoire indépendant avec des techniques adaptées. Concernant les recherches menées par le CNRS faisant suite aux analyses de Jean-Christophe Garrigues du CNRS de Toulouse, on attend toujours.
De même, concernant l’étude de Pharmaco-épidémiologie réalisée à partir des données individuelles du SNIIRAM dont le résumé a été présenté lors du comité de suivi le 20 décembre 2018 au ministère de la santé et des solidarités, on est en droit de se questionner sur le motif exact de cette étude ! (Etude toujours pas communiquée à ce jour ! Seul le résumé a été communiqué le 20/12/2018). Aucun suivi spécifique, aucune expertise médicale sérieuse n’a été menée sur les patients très symptomatiques.
Depuis la publication de l’étude parue le 04 avril dans la revue Clinical Pharmacokinétics, l’ANSM garde le silence, Madame Buzyn reste indifférente
II-MEDICAMENTS DISPONIBLES 05/2019 :
1-Euthyrox(ancienne formule)(princeps), (Merck) ne devrait plus en délivrer après 2019, mais cette ancienne formule arrive dans le marché public en 2019 et pourrait être copiée(demande de nombreux patients, associations, collectifs et professionnels de santé)
2-Lévothyrox (nouvelle formule )(princeps) (Merck) :nombreux effets secondaires conséquents et inexpliqués (source : les rapports de pharmacovigilance CHU RENNES consultables par tous) : Trois nouveaux dosages : 88, 112, 137 (communication par mails de Merck le 27 mai 2019)
3) L-Thyroxine HENNING(Sanofi) (princeps), présence entre autres d’huile de ricin
4)Thyrofix(Uni-Pharma), (générique de l’Euthyrox), 25µg, 50µg, 75µg, 100µg et non sécable-alternative se rapprochant le plus de l’ancienne formule-9 autres dosages annoncés pour au plus tard fin juin 2019 : 13, 62, 88, 112, 125, 137, 150, 175 et 200μg
5) T caps(Genévrier), sous forme de capsule molle, non remboursable pour le moment (10 € par mois environ) TCAPS (Genevrier) : Le laboratoire a déposé auprès de la HAS en septembre 2018 une demande d’examen par la CT en vue de l’obtention d’un remboursement – instruction à venir de la CT

PS : Lorsque l’on instaure un traitement par Tcaps, il est conseillé de diminuer la posologie antérieure d’environ 12,5 µg. De même chez tous les patients qui depuis le passage du Lévothyrox AF au Lévothyrox NF ont eu une modification de la posologie, il faut s’attendre à avoir besoin à nouveau de modifier cette posologie lors d’un nouveau changement de formule.
6)L-Thyroxine (Serb) en gouttes, disponible pour tous (présence d’huile de ricin) (une forme en comprimé est en préparation) : 1 goutte = 5 µg- un flacon contient 15 ml soit 450 gouttes.
Nouveaux produits en cours d’instruction Liste communiquée le 18/02/2019 aux membres du comité de suivi du médicament
1)Tsoludose solution orale en unidose (Genevrier)
Identique au TCAPS (sans l’excipient Gélatine), mêmes dosages
AMM validée en novembre 2018-Commercialisation prévue à partir de mars 2019(médicament a priori toujours pas disponible)
2)Thyrohelm solution buvable (Helm)
3 dosages proposés : 100 microgrammes/5ml, 25 microgrammes/5ml, 50 microgrammes/5ml
Excipients : Glycérol, acide citrique monohydrate, methyl hydroxybenzoate de sodium , hydroxyde de sodium , eau purifiée
En cours d’instruction européenne- Fin de procédure envisagée fin 2019 (en fonction des temps de réponse des laboratoires)
3)Levothyroxine sodium Accord (Laboratoire ACCORD) – générique
Dosages 12,5, 25, 50, 75, 88, 100, 112, 125, 137, 150, 175, 200μg
En cours d’instruction européenne
Fin de procédure envisagée en septembre 2019 (en fonction des temps de réponse des laboratoires)
4)Levothyroxine Medipha-Santé (Laboratoire Medipha-santé) – générique
Dosages 25 à 200 μg (sans dosages intermédiaires)
En cours d’instruction (procédure nationale)
Fin de procédure envisagée à l’été 2019 (en fonction des temps de réponse des laboratoires)
III-TEMOIGNAGES-DISCUSSION De même que pour les deux réunions précédentes, ce compte-rendu n’a pas pour objet de retranscrire précisément les témoignages des uns ou des autres par souci de confidentialité.
Et toujours le même constat de réunions en réunions, la situation pour l’ensemble des patients s’avère nettement défavorable par rapport à la situation antérieure au changement de formule, avec un Lévothyrox NF nettement inférieur au précédent et une offre en alternatives insuffisante en terme de qualité surtout. De nombreuses questions ont porté sur les médicaments disponibles, avec des confusions entre l’ancienne formule encore disponible en France sous le nom d’Euthyrox et la nouvelle formule : La plupart des patients sous alternatives sont sous L-Thyroxine Henning de Sanofi. Une jeune patiente supportant très mal la nouvelle formule depuis maintenant près de deux ans se voyait toujours refuser une alternative par son médecin traitant. Quelques questions en lien avec les études de médicaments réalisées pour l’AFMT, et sur ce que l’on pouvait dire du Lévothyrox NF vendu actuellement en pharmacie. J’ai répondu en me référant à ce qui était paru dans la presse le jeudi 04/10/2018 sur l’étude de Jean-Christophe Garrigues à savoir que la nouvelle formule avait évolué au fil du temps : sur 5 lots de médicaments, 1 concernait l’ancienne formule AF qui était parfaite, 3 concernaient des lots de nouvelle formule commercialisés en 2017 et pour lesquels des déclarations d’effets indésirables avaient été effectuées, le 5e lot concernait une nouvelle formule vendue en pharmacie en 2018 au moment de l’étude. Dans la NF de 2018 il y avait toujours des impuretés mais en nette diminution par rapport aux 3 lots de NF de 2017. Cette évolution de la nouvelle formule a de plus l’avantage de coller à la clinique.
Des questions toujours fréquentes de la part de ces nombreux patients n’ayant pas retrouvé leur état de santé antérieur sous alternatives avec la difficulté de faire la part entre ce qui peut être attribué à des séquelles post prise du Lévothyrox NF ou de ce qui peut relever d’une alternative mal tolérée. Beaucoup de patients ne se sentent pas ou peu écoutés, se sentent abandonnés que ce soit par le corps médical ou par les autorités sanitaires.
Un médecin généraliste a fait part de ses difficultés à soigner ses patients depuis ce changement de formule, recevant de plus des informations contradictoires et a appelé patients et médecins à travailler ensemble. A été évoqué le poids du lobbying pharmaceutique et la possibilité de travailler en se rapprochant de FORMINHEP. À la fin de la réunion, quelques personnes volontaires pour s’investir un peu plus pour trouver des solutions ont laissé leurs coordonnées.
Il a été rappelé l’importance qu’une déclaration d’effets indésirables soit effectuée idéalement par le médecin traitant ou le médecin endocrinologue mais sinon par le patient, déclaration qui peut se faire par Internet en allant sur le site gouvernemental en tapant par ex sur google : « déclaration d’effets indésirables site gouvernemental » et en remplissant la déclaration spécifique au patient. Faire une photocopie, puis envoyer 1 exemplaire de cette déclaration par internet ou par la poste à : SERVICE DE PHARMACOVIGILANCE– CHU – 2 RUE Henri LE GUILLOU 35.033 RENNES CEDEX 09.
Coté justice , pour ceux qui souhaitent porter plainte au pénal, l’AFMT conseille de s’adresser directement au cabinet de Me PHILIPPE LAFFORGUE : Cabinet TTLA, 29 rue des pyramides 75001 Paris Tel: 01 44 32 08 20 Des questions ( comme toujours ) sur le souhait de tous du retour à l’ancienne formule de façon durable : Intérêt de signer les pétitions en très très grand nombre sur Internet de Sylvie Robache et de Martine Arz
IV-CONCLUSION : Rappel d’1 grand principe en médecine : -Quand on change un médicament, le rapport bénéfice/risque doit être favorable.
Or de façon certaine la comparaison de ce rapport bénéfice /risque entre Lévothyrox NF et Lévothyrox AF est nettement défavorable au Lévothyrox NF.
Suite à cette étude publiée le 4 avril dans le Clinical pharmacokinétics : Que reste-t-il à ce jour de l’autorisation de mise sur le marché de ce Lévothyrox NF ?
Cette étude : « un immense rayon de soleil » – Enfin une reconnaissance pour tous ces très nombreux patients symptomatiques. Mais cela ne suffit pas, la situation reste très défavorable à ce qu’elle était avant ce printemps 2017. L’offre en alternatives reste très insuffisante en qualité. Pourquoi n’a-t-on pas accès à au moins un médicament qui a fait ses preuves dans d’ autres pays ,tel que le L-Thyroxine Christiaens du laboratoire TAKEDA, médicament pourtant très médiatisé lors des deux émissions sur le sujet : envoyé spécial + magazine de la santé sur la 5)
De réunions en réunions, les patients faisant preuve de beaucoup de bon sens réclament que le Levothyrox ancienne formule soit copiée et disponible de façon durable , médicament qui avait comme seuls torts d’être un vieux médicament très efficace , très bien toléré et très bon marché .
Est-ce acceptable une telle régression dans un pays comme la France en 2019 ?

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« La fabrique du mensonge: Comment les industriels manipulent la science et nous mettent en danger » de Stéphane Foucart
« Lobbytomie: Comment les lobbies empoisonnent nos vies et la démocratie »
de Stéphane Horel