clé de la crise Sanitaire du Levothyrox.

La question

La question clé de la crise sanitaire du Levothyrox, lancée lors de la substitution des formulations avant retrait (AF) vers les nouvelles formules (NF) en 2017, a été analysée par l’équipe du Pr. Toutain, dans son article original du 4 avril 2019 (Concordet, D., Gandia, P., Montastruc, JL. et al. Clin Pharmacokinet (2019). https://doi.org/10.1007/s40262-019-00747-3). Elle se résume à expertiser la validité des analyses de bioéquivalence, menées par le Laboratoire Merck et validées par l’ANSM, lors de la substitution de formulation. Le travail scientifique, menée par l’équipe du Pr. Toutain, a été critiqué par 2 lettres à l’éditeur.

La première de Coste et al. (Coste, J., Bertagna, X. & Zureik, M. Clin Pharmacokinet (2019). https://doi.org/10.1007/s40262-019-00779-9) s’étonne que l’étude de bioéquivalence individuelle ne donne aucune explication sur les effets indésirables (EI) et les liens entre ces EI et les nouvelles formulations (NF). L’équipe du Pr. Toutain a donné une analyse critique de ses résultats et de cette lettre dans un article publié le 3 juin 2019 (Concordet, D., Gandia, P., Montastruc, JL. et al. Clin Pharmacokinet (2019). https://doi.org/10.1007/s40262-019-00780-2). L’étude de bioéquivalence individuelle ne cherche pas à proposer un nouveau modèle pharmacocinétique, elle montre que la méthodologie retenue par Merck (ABE) ne permet pas d’’analyser les effets liés à la substitution AF vers NF et démontre que les 2 formules ne sont pas substituables. Dans leur dernier article, les auteurs reviennent sur les mécanismes de correction apportés au taux analytiques de T4 endogène, précisant qu’ils ont suivi les recommandations Européennes et Américaines portant sur les mesures de bioéquivalence (EMA 2010 et FDA2013). Ils précisent la nécessité de ces ajustements, au regard du nombre élevé (17%) des patients présentant des taux T4 hors limites acceptables, sans ajustement, alors que ce nombre ne doit pas dépasser 10% des patients.

Concernant les critiques apportées par le Dr. Nicolas et al. (Nicolas, P. Clin Pharmacokinet (2019). https://doi.org/10.1007/s40262-019-00778-w) l’équipe du Pr. Toutain précise dans un article publié le 3 juin 2019 (Concordet, D., Gandia, P., Montastruc, JL. et al. Clin Pharmacokinet (2019). https://doi.org/10.1007/s40262-019-00781-1) que 3 millions de patients ont bien été contraint à une substitution de formulation en 2017. Hors une substitution de formule ne peut être validée par une simple mesure ABE, telle que proposée par Merck et validée par l’ANSM. Les auteurs rappellent que l’étude de bioéquivalence individuelle n’est pas un nouveau modèle, mais cherche à comptabiliser le nombre de patients qui se trouvent hors des limites acceptables, pour un principe actif, la Levothyroxine qui est bien citée comme molécule à index thérapeutique étroit par de nombreuses agences gouvernementales (FDA, ANSM …).

Il aurait donc été nécessaire, pour cette classe de médicament, de contrôler que les formulations AF et NF étaient parfaitement substituables, en étudiant les réponses individuelles des patients. Mais cette vérification n’a jamais été réalisée.

Ces derniers articles démontrent la pertinence de l’étude de bioéquivalence individuelle, menée par l’équipe du Pr. Toutain et la nécessité de comprendre les mécanismes en jeux, justifiant cette absence de bioéquivalence entre AF et NF.

L’AFMT souhaite souligner la qualité du travail mené par l’équipe du Pr. Toutain, suivra l’avancée de ces travaux et travaille actuellement à l’analyse des différentes formules.

Il est évident que si des formules ne sont pas équivalentes, il convient de proposer des méthodologies adaptées, permettant d’analyser toutes les différences, interactions et impuretés retrouvées dans AF et NF, pour comprendre et relier les mécanismes mis en jeux.

L’AFMT s’étonne que le ministère de la santé ne prenne pas position dans le débat scientifique en cours, pour organiser une étude indépendante globale des formulations et de la bioéquivalence AF NF.

L’AFMT s’étonne enfin que le ministère de la santé laisse la société Merck diffuser une lettre adressée directement aux médecins, critiquant le travail des scientifiques indépendants et notamment les travaux de l’équipe du Pr. Toutain, sans apporter de son côté une nouvelle étude scientifique.2 pièces jointes