Communiqué de Gérard BAPT

17 juin 2019

Sans surprise, et sans avoir dialogué avec les associations de patients, l’ANSM réitère les conclusions qu’elle avait déjà affirmées en décembre dernier concernant l’étude de pharmaco-épidémiologie censée évaluer l’impact sanitaire du transfert obligatoire du Levothyrox vers sa nouvelle formulation générique (NF) en mars 2017.

Mais il s’agit d’une étude conçue pour conforter la thèse officielle selon laquelle il n’y a « pas d’argument en faveur d’un risque augmenté de problèmes de santé graves au cours des mois suivant le transfert »(1) . L’étude dont les conclusions sont affirmées sans qu’un débat contradictoire n’ait été possible, est néanmoins sujette à de nombreux biais (voir pièces jointes).

Le principal biais réside dans la non prise en considération de la durée réelle de la consommation de la nouvelle formule du Levothyrox. Il est certes noté que 18% des patients – chiffre déjà considérable – avaient opté pour une autre spécialité en 2017, profitant de la diversification de l’offre à partir d’octobre…Mais les dizaines de milliers de patients s’étant fourni en Levothyrox ancienne formule (AF) à l’étranger n’ont pas été pris en compte, échappant ainsi aux effets indésirables et aux complications dont la liste a été fournie par le Centre Régional de Pharmacovigilance (CRPV) de Rennes.

Ainsi la cohorte 2017 des patients « Levothyrox NF » se trouve moins nombreuse sur la durée, de 30% environ, que la cohorte « AF » de 2016 ! Ce qui signifie par exemple que l’égalité affichée du nombre de décès ne peut faire autorité !

Le rapport note néanmoins une augmentation de certaines consommations médicamenteuses…mais les conclusions qui en sont tirées par l’ANSM n’aideront pas au retour de la confiance niant la gravité des dégâts sanitaires pour les patients concernés…

Gerard Bapt député honoraire

Ancien président de la mission d’information sur le Médiator

A propos ducommuniqué de l’ANSM, 13.06.2019

Etude de pharmacoépidémiologie sur le Levothyrox. Une étude incomplète, dont les biais nombreux permettent à l’ANSM des développements qui mériteraient d’être discutés

Que dit le texte résumé rapporté par l’ANSM ?

Les résultats ne fournissent pas d’argument en faveur d’une toxicité propre de la nouvelle formule du Levothyrox. Ils reflètent plutôt les difficultés rencontrées par certains patients lors du changement de formule.

Les résultats prouvent que le changement de formule imposé brutalement et sans alternative aux malades par l’ANSM a bien créé des « difficultés », c’est-à-dire des effets néfastes pour la santé de certains d’entre eux. Au fait, quelle est la définition du mot « Toxicité » ? : « mesure de la capacité d’une substance (…) à provoquer des effets néfastes pour la santé ».

Une augmentation des recours aux dosages de TSH était attendue compte tenu de la recommandation faite aux professionnels de santé de surveiller l’équilibre thyroïdien chez certaines catégories de patients lors du changement de formule.

Le recours au dosage de la TSH était recommandé chez les malades fragiles des groupes à risque : enfants, femmes enceintes, cardiaques, personnes antérieurement difficiles à équilibrer. Ces dernières avaient déjà par définition, des contrôles de TSH fréquents. Aucun enfant n’est inclus dans cette étude. Le nombre de femmes enceintes non précisé car insignifiant, les cardiaques représentent 13%. Ces 13% des malades seraient donc à eux seuls responsables de plus d’1 080 000 dosages supplémentaires de TSH ?

La recommandation résultait essentiellement d’un risque attendu de surcharge en thyroxine, comme l’ANSM l’a indiqué au corps médical. Or c’est au contraire l’insuffisance qui a dominé. L’augmentation du recours au dosage de TSH constaté dans l’étude n’est donc pas la conséquence des recommandations de l’ANSM.

L’augmentation du nombre d’arrêts de travail est retenue comme indice de problèmes de santé grave à juste titre. Elle est de 2%. L’étude à choisi de la pondérer par rapport à celle observé chez des diabétiques. Or le diabète est une maladie évolutive. Ceci reviendrait donc à dire que la décision de l’ANSM a créé transitoirement les conditions d’une transformation du profil d’une maladie, a priori assez stable, en celui voisin d’une maladie comme le diabète.

Aveugle

Surtout, le travail est aveugle sur le contenu des consultations et de la prescription d’examens complémentaires, en particulier d’imagerie, des actes réalisés en milieu hospitalier, du contenu des hospitalisations, du ou des syndromes cliniques à l’origine de la néoprescription de benzodiazépine (en contradiction avec la forte pression pour la réduction de la prescription de ce groupe de médicament) du passage à une alternative au Lévothyrox. Il est aveugle sur l’automédication dans le cadre des douleurs qui sont l’un des éléments syndromiques dominants. Elle démontre l’impact de la pénurie médicale majorée par les congés d’été. Ce facteur a été négligé. Il exclut les malades qui ont le plus souffert. Ceux qui ont été chercher leur médicaments à l’étranger. Enfin, il exclut les malades les plus fragiles, dépendants, ceux de plus de 85 ans.

Quant à la signification statistique, les données manquent de précision sur la durée effective du suivi. 7,4 mois en moyenne nous dit-on. Minimum 6 mois, maximum 9 mois. Cet intervalle excessivement large expose à des critiques.

En résumé, les souffrances des malades n’ont-elles pas été un peu oubliées dans le choix des requêtes mobilisées pour manipuler ces données statistiques, et dans la discussion des résultats ?

Docteur Jacques GUILLET, Pédiatre et biologiste des hôpitaux

La pharmaco-épidémiologie » Janus »

article de Gérard BAPT

Les études pharmaco-épidémiologiques, sur la base des données SNIRAM-PMSI de l’Assurance maladie, ont constitué des avancées inestimables pour la sécurité sanitaire. Elles permettent de vérifier la réalité du risque d’un produit de santé, parfois pourtant installé depuis des années dans l’arsenal thérapeutique bénéficiant de l’autorisation de mise sur le marché. Elles permettent d’évaluer l’ampleur des dégâts sanitaires engendrés.
Les deux crises sanitaires du Mediator et de la Dépakine en sont des exemples éclatants. La pharmaco-épidémiologie n’a pas créé l’alerte, portée au préalable par des médecins et des patients, mais confirmé le dégât sanitaire sériel, et légitimé les revendications de suites juridiques et d’indemnisation.
Mais il est des circonstances dans lesquelles la pharmaco-épidémiologie peut-être prétexte à retarder les mesures d’alerte et de prévention. Ainsi en est-il du drame vécu par des patients traités par Androcur. Alors que la publication de la première alerte datait de 2008, il fallut attendre les conclusions d’une vaste étude pharmaco- épidémiologique ayant duré deux ans pour qu’enfin, en septembre 2018, les mesures d’information et de suivi soient prises en compte par l’Agence du médicament…Le principe de précaution aurait dû s’appliquer beaucoup plus tôt. Les données de pharmacovigilance, faute de réactivité, n’ont pas permis d’éviter ou de réduire certains dégâts sanitaires, dans l’attente de la certitude épidémiologique…
 Le cas d’une étude biaisée :
Il est enfin des circonstances où une étude pharmaco-épidémiologique peut-être conçue pour conforter une thèse officielle. C’est le cas pour l’étude présentée sommairement le 20 décembre dernier concernant la crise sanitaire du Levothyrox. Créée par le transfert généralisé obligatoire de la spécialité très anciennement sur le marché du laboratoire Merck, en situation de monopole, vers une nouvelle formulation (NF) elle a généré une flambée d’effets indésirables (EI) sans précédent.
A l’opposé des diagnostics initiaux de « crise médiatique » portés par certains leaders d’opinion, les deux rapports du Centre régional de pharmacovigilance (CRPV) de Rennes ont objectivé les effets sanitaires parfois graves et handicapants. Ils ont constaté des « inconnues scientifiques » sur les lesquelles aucun travail scientifique n’a été lancé…
Il reste que dès décembre 2017, plus d’un million de patients avait déjà choisi une alternative introduite sur le marché, et que nombreux étaient ceux qui continuaient à se fournir en Levothyrox à l’étranger…
Dans ce contexte, une étude épidémiologique aurait été bienvenue si sa méthodologie n’avait été pensée pour conforter la thèse officielle…de l’absence de toute gravité de cette crise ! Sans disposer encore des données brutes, il est déjà possible de souligner les biais manifestes qui entachent les conclusions rassurantes présentées par la Direction générale de la santé exposées le 20 décembre ! Aussi selon l’Agence nationale de la sécurité du médicament (ANSM), ne sont reconnus qu’une augmentation relative des prescriptions de psychotropes et d’anti-hypertenseurs, permettant à la presse de titrer sur l’absence de gravité de la crise…
L’étude de l’ANSM a comparé le parcours de deux groupes d’un million de patients suivis pendant sept mois et demi en moyenne avant et après le transfert.
Notons tout d’abord que toute statistique de très grands nombres écrase les singularités diverses des troubles très divers présentés par les patients. Notons aussi que des « durées moyennes de suivi de sept mois et demi » sans autre précision, peuvent créer de grandes incertitudes : il suffirait d’un faible écart de durée de suivi, de quelques jours, pour que le nombre de décès soit par exemple modifié…
Le biais le plus important enfin consiste en la non prise en considération de la durée réelle de la consommation de la nouvelle formule de Levothyrox. Certains patients qui avaient quelques réserves, ne sont passés au Levothyrox NF que plusieurs mois après le transfert …d’autres sont passées très tôt à la levothyroxine en gouttes, ou sont allés se fournir à l’étranger…d’autres ont changé de spécialité dès que cela est devenu possible…Enfon comment expliquer le choix d’un « groupe témoin » de 250 000 diabétiques pour « pondérer » des évolutions globales d’une année sur l’autre ? Evaluer l’impact réel de la crise, ainsi que son coût, aurait pu consister à suivre le parcours médical de cohortes de patients ayant notifié des EI documentés en pharmacovigilance par le CRPV de Rennes. Les parcours individuels, apparaissant désormais sur les DMP ouvrant accès au suivi « Ameli » de l’assurance maladie, montrent comment certains patients ont vu multiplier leurs lignes de consultations, prescriptions diverses et parfois hospitalisations, après le transfert de mars 2017…
L’Association Française des Malades de la Thyroïde est fondée à demander la transmission des données brutes de l’étude sommairement présentée en décembre, et qu’une revue scientifique à comité de lecture serait bien en peine de publier !
Car la pharmaco épidémiologie, telle Janus, peut avoir deux faces : celle de l’objectivité, ou celle de la dissimulation !

Docteur Gérard BAPT, député honoraire
Ancien membre du CA de l’ANSM

analyse de Bernard Guennebaud

Levothyrox© nouvelle formule, aucun problème qu’ils disent par Bernard Guennebaud A la demande générale nous avons demandé à notre plus intrépide mathématicien, Bernard Guennebaud, de se pencher sur la qualité substantielle de l’étude rassurante que l’ANSM nous a livré en Décembre 2018 s’agissant de l’impact du Levothyrox© nouvelle formule sur la santé de ses utilisateurs. Outre que l’on est bien obligé de croire aux résultats publiés sans bénéficier d’aucun accès aux données brutes de ce travail mais c’est une brutalité d’usage, notre cador de la statistique nous livre ici une étonnante profusion de résultats alarmants. Bonne lecture. Chacun sait que le changement de formule pour le Levothyrox© a défrayé la chronique, beaucoup d’utilisateurs se plaignant du changement de formule. L’ANSM, l’Agence nationale de sécurité du médicament, vient de publier le 20 décembre le résultat d’une étude épidémiologique sur les effets comparés des 2 formules, l’ancienne (AF) et la nouvelle (NF) sur deux groupes de patients constitués chacun du même nombre 1 037 553, ce qui représente pratiquement l’ensemble des français traités par Levothyrox [1] bien qu’on nous laisse totalement dans l’ignorance des éventuels critères qui ont présidé à la sélection des uns et des autres . En fait, les patients suivis en 2017 sont probablement, pour la plupart, les mêmes qu’auparavant en 2016 puisque ces derniers avaient du renoncer à l’ancienne formule qui n’était plus disponible pour poursuivre leur traitement avec la nouvelle formule. Synthèse des résultats tels que présentés par l’ANSM Il s’agit de la première étude fournissant des chiffres sur l’état de santé des personnes ayant initié le Levothyrox© NF au printemps 2017 à l’échelle de l’ensemble de la population traitée par lévothyroxine en France. Le rapport note qu’il n’existe pas d’argument en faveur d’un risque augmenté de problèmes graves de santé dans les mois suivant l’initiation du Levothyrox NF. Plus précisément, il note qu’il n’y a pas eu plus d’hospitalisations, pas plus de décès et qu’il n’y a pas eu non plus d’augmentation spécifique des arrêts de travail ni de l’utilisation des traitements symptomatiques des troubles notifiés en pharmacovigilance Par contre les auteurs reconnaissent : > 1- Une augmentation nette du nombre de consultations chez les généralistes et les endocrinologues parmi la population traitée par Levothyrox NF. Elle fut concentrée sur la période d’août, septembre et octobre 2017 > 2- Une augmentation relative de l’utilisation des traitements chroniques (psychotropes, antihypertenseurs, hypolipémiants) parmi la population traitée par Levothyrox NF comparé à la population témoin. En particulier parmi les patients qui utilisaient déjà ces traitements avant l’inclusion. Pour effectuer les comparaisons entre les 2 groupes les auteurs annoncent que la durée moyenne du suivi pour l’ensemble cumulé des 2 groupes était 7,5 mois c’est à dire 7 mois et 15 jours. Il est a priori surprenant que 2 groupes aussi importants puissent avoir la même durée de suivi. Ils ne communiquent pas les durées de suivi pour chacun des 2 groupes. Or cela a sans doute beaucoup d’influence sur les résultats obtenus. Prenons par exemple l’affirmation qu’il n’y a pas significativement plus de décès dans un groupe que dans l’autre. Le groupe AF a eu 6387 décès au cours de la période d’observation contre 6355 pour le groupe NF. L’écart est très faible et il est inutile de faire des calculs pour confirmer la conclusion des auteurs à ce sujet, du moins si la durée du suivi est la même dans les 2 groupes. Mais il suffit de modifier très peu ces durées tout en conservant la moyenne globale 7,5 pour créer un signal en faveur des AF. Prenons 7,7 mois de moyenne au lieu de 7,5 pour les AF contre 7,3 mois pour les NF. 7,7 mois représente 7 mois et 21 jours alors que 7,3 représente 7 mois et 9 jours. J’ai ainsi fait varier la moyenne de 7 mois et 15 jours de seulement plus ou moins 6 jours, ce qui paraît dérisoire. Aussi, il est possible que les auteurs n’y aient pas prêté attention. Pourtant, cela va suffire pour changer les résultats en faveur des AF. En effet le nombre moyen de décès par mois sera 6355/7,3=870,55 pour les NF contre 6387/7,7=829,48 pour les AF. On constate ainsi que le nombre de décès chez les AF devient plus faible que chez les NF alors que c’était l’inverse initialement. Mais cette différence qui est 41,07 est elle significative ? Cela devient plus compliqué. Pour apprécier si cet écart est important (significatif) ou faible (non significatif, cad compatible avec des variations aléatoires) il faut estimer la variance et pour cela modéliser par une loi de POISSON pour lesquelles la variance théorique est égale aux nombre de cas attendus. On estime les cas attendus par les cas observés qui sont 6387 et 6355. La division par 7,7 et 7,3 pour effectuer une comparaison sur une même durée d’un mois demande de diviser par les carrés de ces nombres pour estimer les variances qui s’ajoutent pour estimer la variance de la différence 6355/7,3- 6387/7,7 entre les 2 groupes. L’estimation de la variance théorique sera 6387/7,7²+6355/7,3²=226,98 dont la racine carrée est 15,07 qui donne une estimation de l’écart-type. On évalue 41,07 en nombre d’écarts-type soit 41,07/15,07=2,73 écarts-type. C’est significatif au niveau habituel de 5% quand l’écart est d’au moins 2 écarts-type. C’est très significatif quand l’écart est d’au moins 2,6 écarts-type, ce qui est le cas. On peut donc savoir ainsi que l’écart sera très significatif en faveur du groupe AF. De façon plus précise on peut calculer la probabilité d’un tel écart qui est 3,2/1000 ou 0,32% <0,5% qui est très significatif. Autrement dit, il y a très significativement plus de décès dans le groupe NF que dans le groupe AF quand les durées moyennes du suivi sont de 7 mois et 9 jours pour le groupe NF et de 7 mois et 21 jours pour le groupe AF. L’écart resterait encore significatif en faveur du groupe AF en prenant 7,65 mois et 7,35 mois pour les durées de suivi pour les groupes AF et NF. La probabilité d’obtenir un tel écart par les fluctuations du hasard étant 2,42%<2,5% qui est le seuil habituel de significativité. Voici un second exemple avec les pathologies de l’appareil cardio-circulatoire :  Groupe AF : 8 702 cas  Groupe NF : 8 472 cas Non seulement elles sont plus nombreuses chez les AF que chez les NF mais les auteurs affirment un écart significatif en faveur du groupe NF qui aurait donc significativement moins de pathologies cardio-circulatoires qu’avec l’ancienne formule. Pour ma part, avec des durées de suivis égales je trouve une probabilité de 3,96% pour obtenir un tel écart en faveur des NF. Ce résultat n’est pas significatif au seuil 5% car >2,5% mais il le devient au seuil 10% car <5%. Je suppose maintenant que la durée moyenne du suivi est 7,75 mois pour les AF (7 mois et 23 jours) et 7,25 mois pour les NF (7 mois et 7 jours). La moyenne globale du suivi reste ainsi à 7,5 mois. La probabilité d’un tel écart entre les nombres de pathologies observées sera 0,45% très significative (<0,5%) en faveur des AF Autrement dit, il y a très significativement plus de pathologies cardio-circulatoires dans le groupe NF que dans le groupe AF quand les durées moyennes du suivi sont de 7 mois et 7 jours pour le groupe NF et de 7 mois et 23 jours pour le groupe AF. En conclusion de ces calculs, les auteurs devraient préciser exactement les durées moyennes des suivis pour chacun des 2 groupes AF et NF. Reconnaissons le paradoxe qui trouverait une explication immédiate si la durée du suivi était plus longue de seulement quelques jours chez les AF. Cela s’imposerait pour le moins car il y a un paradoxe flagrant dans ces données :  d’une part, les auteurs notent qu’il y a eu 360 000 consultations médicales supplémentaires chez les NF en soulignant ce fait qu’ils ont entourés en rouge et en reconnaissant un accroissement sensible de la consommation de certains médicaments, les durées de suivis étant supposées égales ;  D’autre part ils affirment la réduction d’un certain nombre de pathologies avec la nouvelle formule. Reconnaissons le paradoxe qui trouverait une explication immédiate si la durée du suivi était plus longue de seulement quelques jours chez les AF. Une étude scientifique ? Un article scientifique se présente normalement en mode texte et non en mode diaporama avec une succession de tableaux ne donnant que des résultats sans aucune indication sur la méthodologie utilisée, les problèmes posés par la collecte des données ni sur le groupe de comparaison formé de 248 304 diabétiques. Difficile de croire par exemple, que la sélection de 2 groupes de chacun 1 037 553 personnes n’aurait posé aucun problème. Certes ce sont, pour une large part sans doute, les mêmes personnes qui ont changé de médicaments mais il y a eu des décès dans les 2 groupes (plus de 6000 dans chacun) et de nouveaux arrivants dans le second pour compenser mais de là à trouver exactement les mêmes nombres ! A aucun moment ils ne disent que les 2 groupes auraient une même durée moyenne de suivi, ce qui est capital comme je l’ai montré. Ils ne donnent que la durée moyenne du suivi pour l’ensemble des 2 groupes sans communiquer son écart-type qui permettrait d’évaluer la dispersion de ces durées de suivis comme par exemple un écart-type de 9 jours. On peut citer des publications où les auteurs donnent non seulement l’âge moyen des participants mais aussi l’écarttype relatif à l’âge. Vu les nombres de participants, la durée du suivi avait obligatoirement été informatisée et non individualisée. On n’a aucune indication sur les critères retenus avec risque d’arrêter un suivi quelques jours avant un évènement médical. Dans chacun des 2 groupes, 27,8% des participants ont été inclus en juin (2016 pour les AF et 2017 pour les NF). Comme le suivi s’arrête au plus tard le 31 décembre qui suit, ils auront été suivi entre 6 et 7 mois tout au plus. Les autres participants ont été inclus dans l’étude soit au mois d’avril soit en mai. On constate ainsi qu’il y a certainement eu des variations de plusieurs semaines entre les durées du suivi selon les participants. C’est pourquoi il est très invraisemblable que les durées moyennes du suivi soient égales dans les 2 groupes. Avoir les mêmes nombres de personnes dans les 2 groupes et une même durée du suivi simplifie beaucoup les calculs et permet des comparaisons immédiates pour le lecteur mais ce sont des conditions très peu crédibles qui ont très vraisemblablement été obtenues en »forçant » les données. Difficile de croire qu’une revue à comité de lecture accepterait une telle publication qui est d’abord suspecte de par sa forme. Il s’agit seulement d’une présentation de résultats comme cela se fait dans les colloques et les congrès. Mais une telle présentation devrait normalement s’appuyer sur un document plus consistant qui n’est pas référencé dans cette présentation. Ils ne disent pas comment ils ont obtenu leurs résultats, ce qui, pour rester mesuré dans la forme, est pour le moins douteux et doit conduire à pointer fermement les inacceptables lacunes et rétentions d’informations d’une publication qui a toutes les caractéristiques d’une publication de complaisance. Et les victimes ? Qu’ont pensé les victimes du nouveau Levothyrox et que pensent-elles aujourd’hui de cette »étude » de l’ANSM qui prétend leur »démontrer » qu’elles se portaient mieux avec la nouvelle formule qu’avec l’ancienne alors qu’elle les rendait gravement malades et leur pourrissait la vie ? L’artiste et comédienne Anny Duperey a aussi fait l’expérience de cette nouvelle formule qu’elle emmena dans ses bagages en avril 2017 pour participer à un tournage en Espagne comme elle le raconte dans une vidéo de novembre 2017 [2]. Elle va l’expérimenter au cours du tournage. Pour elle ce sera chaise longue systématique entre deux prises. Elle se sentait épuisée, prise de troubles digestifs permanents sans en comprendre l’origine. Annoncée très malade par la presse, elle a failli rater un important contrat. Relayés par une association de malades de la thyroïde, les témoignages de milliers d’autres victimes vont lui ouvrir les yeux. Elle s’étonne de la suppression de l’ancienne formule, ce qui ne laisse pas le choix. Sa thyroïde est bien équilibrée par la nouvelle formule, ce qui montre que le problème ne vient pas de la thyroïde. De quoi ? »On ne sait pas » lui répondra la ministre, »c’est une inconnue scientifique ». Cependant, les malades seront traités de malades imaginaires, comme le confirmera »l’étude » de l’ANSM alors qu’un député affirmera qu’il n’y a pas de crise médicale mais seulement une crise médiatique… «Nier la souffrance des gens est absolument incroyable » s’insurge Anny Duperey qui n’hésite pas à parler »d’une entreprise générale d’enfumage » et là encore ce n’est pas »l’étude » de l’ANSM qui va la démentir … Cette affaire est d’autant plus surprenante que, selon Anny Duperey, cette nouvelle formule avait déjà été expérimentée aux Pays Bas, en Israël, aux Etats Unis et que les résultats avaient été les mêmes. La comédienne craint une tentative de normalisation pour faire accepter ce nouveau médicament à toute l’Europe dans un avenir proche. ‘’L’étude’’ de l’ANSM n’était pas encore publiée mais son contenu semble bien aller dans le sens de cette normalisation. Je laisse la parole aux vrais-faux malades du Levothyrox© NF que le « démontage à chaud » de cette pseudo-étude ne pourra pas laisser longtemps indifférent… Sources: > [1] https://ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/7065c9d2946e0128a3231f56d58 65471.pdf > [2] https://www.youtube.com/watch?v=j7KHgoA2V1k Bernard Guennebaud | 10 février 2019 à