Levothyrox : la voix des patients plus écoutée

Stéphane Foucart et Pascale Santi

Pour la première fois, le comité de suivi du médicament s’est tenu sous l’égide du directeur général de la santé

L’étude conduite par des chercheurs toulousains et publiée début avril dans la revue Clinical Pharmacokinetics a-t-elle changé le regard des autorités sanitaires sur les patients qui prennent du Levothyrox ? « Certes, nous sommes loin d’avoir toutes les explications, mais nous avons constaté une meilleure écoute et une prise de conscience de la gravité de la perte de confiance à l’égard des autorités », a souligné, mardi 2 juillet, Beate Bartès, présidente de l’association Vivre sans thyroïde (VST), à l’issue du 6e comité de suivi sur la lévothyroxine, qui s’est tenu pour la première fois sous l’égide du directeur général de la santé Jérôme Salomon. Commercialisé par Merck, le Levothyrox est au cœur d’une polémique à la suite du changement de formule intervenu fin mars 2017. Pas moins de 32 000 signalements d’effets indésirables ont été déclarés. Quelque 3 millions de personnes prennent de la lévothyroxine, indiquée principalement comme traitement substitutif d’une hypothyroïdie.

Les chercheurs toulousains avaient repris les données de l’essai de bioéquivalence mené par le laboratoire Merck et transmis à l’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) à l’appui du changement de formule. Ils avaient montré que les deux versions du Levothyrox n’étaient pas substituables pour tous les patients. Selon leurs résultats, environ 60 % d’entre eux pourraient réagir différemment à la nouvelle formule du médicament, par rapport à l’ancienne.

Le hiatus est réglementaire : le laboratoire Merck avait conduit – conformément aux exigences réglementaires européennes – un test garantissant une équivalence moyenne, sur un ensemble d’individus (environ 200 sujets avaient été inclus dans l’essai). Mais, pour un médicament à marge thérapeutique étroite comme le Levothyrox, la dispersion des réactions individuelles peut être masquée par un tel protocole expérimental. La réanalyse statistique de ces données, proposée par les chercheurs toulousains, a mis en évidence cette dispersion, proposant une explication aux dizaines de milliers de signalements d’effets indésirables survenus depuis le changement de formule.

Commentaires condescendants

Présente à la réunion du comité de suivi, l’épidémiologiste Catherine Hill (Institut Gustave-Roussy) a, de son côté, conduit avec l’endocrinologue Martin Schlumberger sa propre réanalyse des mêmes données. Leurs conclusions, présentées dans l’édition de juin de La Revue du praticien, sont analogues à celles de leurs collègues toulousains. Dans la même édition, la revue s’est même fendue d’un éditorial stigmatisant dans l’affaire du Levothyrox « un cas d’école du mépris de la parole des malades »« Des milliers de patients ne se sont vu opposer à leur colère que des commentaires condescendants, voire méprisants », notait cet éditorial. Ces résultats jettent depuis trois mois le trouble dans la communauté médicale dont une bonne part a, tout au long de la crise, attribué les troubles déclarés par les malades à un effet « nocebo » dû à la couverture médiatique anxiogène. De nombreux praticiens demeurent convaincus par cette explication. De son côté, l’ANSM a rendu publique le 13 juin une étude qui ne fournit « pas d’argument en faveur d’une toxicité propre » de la nouvelle formule, ni de « risque augmenté de problèmes de santé graves », tout en mettant en lumière une augmentation du nombre de consultations médicales.

Au cours du comité de suivi, le CNRS a pour sa part contesté les résultats d’autres analyses, conduites par l’un de ses chercheurs à la demande de l’Association française des malades de la thyroïde (AFMT). Ces analyses de la composition des deux formules suggéraient la présence d’impuretés dans la nouvelle formule commercialisée en 2017, mais pas dans celle de 2018. Pour le CNRS, ces différences sont artéfactuelles, c’est-à-dire le fruit de méthodes d’analyse défectueuses. Le docteur Philippe Sopena, l’un des conseillers scientifiques de l’AFMT, a revu ces données et conclut, à l’inverse, qu’« il existe une probabilité forte que la nouvelle formule de 2018 soit structurellement différente à trois nouvelles formules de 2017 ». Merck dément catégoriquement et assure n’avoir en aucun cas modifié, ni « légèrement » ni « en catimini », la composition de la nouvelle formule, selon Valérie Leto, pharmacien responsable de Merck France. Il n’y a pas de « nouvelle-nouvelle formule », dit-elle.

En termes de pharmacovigilance, l’ANSM indique que « ces enquêtes ont montré que le pic de survenue des effets indésirables avec le Levothyrox avait eu lieu en juin-juillet 2017 et observé une diminution très importante du nombre de signalements déclarés depuis octobre 2017 », poursuit M. Sopena. « Aujourd’hui, le taux de signalements est équivalent à la situation antérieure, avant le printemps 2017, dit-il. Il faudra qu’on arrive à comprendre ce qui s’est passé. »

Remplacement progressif

Depuis le lancement de la nouvelle formule du Levothyrox, en mars 2017, et les problèmes qui ont suivi, des alternatives sont aujourd’hui disponibles. Au 1er trimestre 2019, 76 % des patients prenaient la nouvelle formule (2,4 millions de personnes) et 4 % (122 400 personnes) Euthyrox, équivalent à l’ancienne formule. Elle est en cours de remplacement progressif dans les pays où elle est commercialisée, indique-t-on chez Merck, qui importe en France ces produits, mais « il ne sera pas possible de maintenir ce mécanisme d’importation à titre exceptionnel indéfiniment », précise le laboratoire, qui assure le maintien de ce dispositif jusqu’à la fin de l’année mais pas au-delà. Fait étonnant mentionné lors du comité du 2 juillet, 6,8 % des patients en début de traitement se voient prescrire l’ancienne formule de la molécule, alors qu’elle ne devrait plus être disponible à partir de 2020. L’ANSM a demandé l’arrêt de ces pratiques.

« Espérons que la crise du Levothyrox servira pour que la réglementation sur la bioéquivalence soit revue au niveau européen », suggère Beate Bartès. « Historiquement, les grandes avancées réglementaires dans le domaine du médicament ont été provoquées par des crises, dit le pharmacologue Pierre-Louis Toutain (université de Londres), coauteur de l’étude toulousaine. Il faudrait profiter de celle-ci pour faire évoluer la réglementation européenne et demander, au moins pour les médicaments à marge thérapeutique étroite comme le Levothyrox, un test de bioéquivalence qui garantit, en cas de substitution, une équivalence au niveau de l’individu et non d’une population. »

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