Levothyrox : sur le chemin de l’impureté

Selon quatre études concordantes, la nouvelle formule du médicament aurait été améliorée après sa mise sur le marché en mars 2017.

3 juillet 2019 Épisode n° 23Les épisodesTexteAurore Gorius PhotoSébastien Jarry/MaxPPPLa playlist

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Les malades ont été très peu écoutés par les pouvoirs publics dans la crise du Levothyrox. Parfois, ils sont quand même reçus au ministère de la Santé. Mais de préférence en juillet, au début de la torpeur estivale. Dans le langage techno, on appelle cela un « comité de suivi ». Ce mardi, le directeur général de la Santé, le plus haut gradé de l’administration, un certain Jérôme Salomon, conduisait la réunion avec les associations de malades, ainsi que des chercheurs ayant tenté ces derniers mois, le plus souvent dans la plus grande discrétion, de faire la lumière sur la nouvelle formule concoctée par le laboratoire Merck. Le médicament pour la thyroïde, dont les excipients ont été changés en mars 2017, détient, en effet, le triste record du plus grand nombre de déclarations d’effets secondaires (plus de 30 000) jamais enregistrées en France. Jusqu’à présent, cette crise sanitaire ne trouvait aucune explication scientifique. Mais depuis quelques mois, une partie du mystère se dissipe. Notamment grâce à des analyses successives du médicament, dont les dernières ont été dévoilées ce mardi au ministère, suspectant la présence d’impuretés dans la nouvelle formule.

Nous avons réussi à déplacer la discussion avec les pouvoirs publics sur le terrain scientifique. Alors que jusqu’à présent, leur discours se bornait à une opération de communication.Jacques Guillet, conseiller scientifique de l’AFMT

Mais les pouvoirs publics n’auront joué aucun rôle dans ces avancées : ils n’ont diligenté aucune étude indépendante pour chercher des explications aux effets indésirables ressentis. Ils se contentent, donc, d’un « suivi » qui, jusqu’à présent, avait le don d’énerver les associations représentant les malades. Dans ces comités successifs, tenus environ tous les six mois, elles n’apprenaient pas grand-chose et ressortaient avec une désagréable impression de déni. Cette fois, la donne est un peu différente. « Nous avons réussi à déplacer la discussion avec les pouvoirs publics sur le terrain scientifique. Alors que jusqu’à présent, leur discours se bornait à une opération de communication », explique Jacques Guillet, biologiste et conseiller scientifique de l’Association française des malades de la thyroïde (AFMT). Le mérite en revient à des travaux récents menés par Didier Concordet et Pierre-Louis Toutain, respectivement statisticien et pharmacologue à l’école vétérinaire de Toulouse, publiés le 4 avril dernier dans la revueClinical Pharmacokinetics. Cette étude statistique démontre qu’ancienne et nouvelle formule ne sont pas substituables, contrairement à ce qu’ont toujours prétendu conjointement le laboratoire Merck et l’Agence du médicament – qui a commandé la nouvelle formule à Merck (lire l’épisode 13 de notre série Les lobbyistes).

Ministère de la santé
Au ministère de la Santé, en 2019 — Photo Laure Boyer/Hans Lucas.

Les deux scientifiques, présents au comité de suivi, ont plaidé pour qu’une simple étude de bioéquivalence ne soit désormais plus considérée comme suffisante pour entériner un changement de formule. Cette règle sera sans doute longue à faire évoluer. En attendant, la cascade d’effets secondaires trouve là une première explication, d’autant que le Levothyrox est un médicament sensible, à « marge thérapeutique étroite », comme on dit en termes scientifiques. 

Une autre piste est explorée depuis plusieurs mois : la présence d’impuretés dans la composition du médicament. L’AFMT, la principale association de malades, a décidé de lancer des analyses de la nouvelle formule par ses propres moyens – c’est-à-dire avec les cotisations des malades eux-mêmes. Elle vient de dévoiler les résultats d’une nouvelle étude effectuée par un laboratoire européen, dont le nom est tenu secret jusqu’à la publication prochaine des résultats dans une revue scientifique. L’impureté, absente des lots d’ancienne formule, aurait une « présence marquée » dans des lots de la nouvelle formule datant de 2017, selon l’association. En revanche, « elle a une présence fortement diminuée, de 5 à 10 fois, dans les lots de la nouvelle formule postérieurs à 2017 », souligne encore l’AFMT.

La nouvelle formule du Levothyrox aurait été corrigée après sa commercialisation et améliorée afin d’en ôter les « éléments impurs »

Ces résultats corroborent ceux obtenus, en octobre 2018, par l’ingénieur de recherche du CNRS Jean-Christophe Garrigues (lire l’épisode 16, « Le CNRS cultive le secret autour de la nouvelle formule »). Selon ses travaux, la nouvelle formule contiendrait des « éléments impurs », en particulier dans sa version initiale, mise sur le marché à partir de mars 2017. Ensuite, le nouveau Levothyrox aurait été corrigé et amélioré. Le chercheur n’avait dévoilé que partiellement ses résultats. Et avait procédé à ces analyses sans en informer la hiérarchie du CNRS. Agacé, l’organisme scientifique s’était malgré tout engagé à reproduire les manipulations de Garrigues, pour les vérifier et les valider. Puis, silence radio et refus de communiquer. 

Malades
Manifestation des malades de la thyroïde devant l’Assemblée nationale, en 2018 — Photo Thomas Padilla/MaxPPP.

Le CNRS est finalement sorti du bois lors du comité de suivi qui s’est tenu ce 2 juillet au ministère. Verdict : les deux labos sollicités par l’organisme constatent aussi la présence d’éléments troublants dans la nouvelle formule version 2017. Pour l’AFMT, cette concordance des résultats entre quatre laboratoires indépendants est plus que troublante (voir graphique ci-dessous). Sauf que là où l’association voit des « impuretés », le CNRS penche plutôt pour des « artefacts », c’est-à-dire une sorte de parasite créé de toutes pièces par les conditions d’expérimentation. Dans cette hypothèse, Merck n’y serait pour rien et la nouvelle formule serait « clean ». Le CNRS n’a toutefois délivré aucune conclusion définitive et laisse la porte ouverte à une discussion scientifique. Mais il n’ira pas plus loin dans ses recherches, considérant que sa mission se limitait à reproduire les travaux de son ingénieur. Inutile, aussi, de persévérer dans ce dossier où il n’y a que des coups à prendre…

Impureté
Les résultats des analyses sur l’impureté du Levothyrox (source : AFMT).

L’AFMT, elle, veut en avoir le cœur net. « Nous ne prétendons pas que ces impuretés expliquent les effets secondaires. Mais elles témoignent d’un effet dans l’assemblage du médicament ou lors de l’absorption par le patient, pour lequel nous n’avons pas encore d’explications », explique son conseiller scientifique, Jacques Guillet. L’association veut persévérer là où les pouvoirs publics aimeraient clore le dossier. Une récente étude effectuée à partir des données de la Sécurité sociale concluait à l’absence de « problèmes de santé graves » liés au Levothyrox.

Pourtant, d’après les derniers chiffres dévoilés ce mardi lors du comité de suivi, la nouvelle formule de Merck a bien été délaissée par une partie des malades. Elle ne représente plus aujourd’hui que 76 % du marché français, contre 89 % fin 2017. Des solutions alternatives ont été introduites entre-temps par le ministère de la Santé et c’est le laboratoire Sanofi, avec sa L-Thyroxin-Henning, qui se taille une part du gâteau, occupant maintenant 18 % du marché. Il reste aussi 122 000 malades se soignant avec l’ancienne formule (Euthyrox), dont Merck a réintroduit quelques stocks depuis le début de l’année. Et pour lesquels un « switch » s’avérerait périlleux. Pourtant, dans un communiqué publié à la suite du comité de suivi, le ministère de la Santé indique qu’une « démarche protocolisée partagée par tous pour accompagner la fin de la mise à disposition de la spécialité Euthyrox » doit être initiée.

Quelque chose a changé dans la recette de cuisine de la nouvelle formule. Il faut donc pousser plus loin les analyses.Philippe Sopena, médecin-conseil de l’AFMT

La nouvelle formule actuellement en circulation provoque-t-elle toujours autant d’effets secondaires qu’en 2017 ? Philippe Sopena, médecin-conseil de l’AFMT, en est persuadé : « Quelque chose a changé dans la recette de cuisine de la nouvelle formule. Il faut donc pousser plus loin les analyses. » À défaut de pouvoir compter sur l’Agence du médicament ou le ministère de la Santé, les réponses seront peut-être judiciaires. Des expertises sur une quarantaine de malades sont réclamées par l’avocat Jacques Lévy devant le tribunal de grande instance de Toulouse. Au parquet de Marseille, la juge d’instruction chargée du dossier a, elle aussi, demandé une expertise sur la « conception » du médicament, via un réquisitoire supplétif. Il semble difficile d’aller plus vite que le temps (long) de la justice.

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