La question clé de la crise sanitaire du Levothyrox.

        

                                 Appel à la rigueur scientifique.

( excellent article du Docteur Jacques Guillet tout est dit! )

Docteur Jacques Guillet (communication au Réseau Environnement-Santé, Narbonne le 13 juin 2019).

« Changement de formule et de couleur des boîtes et des blisters » du Levothyrox, annonce l’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) le 2 mars 2017. La stabilité est améliorée : +/-5% au lieu de 10%. Le lactose est remplacé par du mannitol et de l’acide citrique, à dose dépourvue d’effet notoire.

« Aucun changement lié à la modification de formule n’est attendu pour les patients ». (Fiche médecins). La bioéquivalence est la « garantie d’une efficacité et d’une sécurité identiques à celle de l’ancienne formule. » 

Sauf que le nombre de malades qui souffrent du changement de formule auprès de l’Association française des malades de la thyroïde (AFMT) devient impressionnant.  Elle alerte l’ANSM.

Crise et Autorités

Cependant, le 5 juillet, l’ANSM minimise les conséquences au cours d’une conférence téléphonique obtenue par AFMT et VST.

Et les faits rapportés dans la presse détonnent. Une enquête en ligne réalisée entre le 4 et le 10/9/2017 par le Quotidien du Médecin relève que des effets indésirables (E.I.) sont constatés par 68% des médecins.

Le 6 septembre, Le Figaro annonce 1500 signalements et interroge l’ANSM qui refuse de confirmer.

Le 11 septembre la Ministre de la Santé en annonce 9 000  et choisit de communiquer en rassurant et en annonçant qu’elle va pousser à l’introduction  d’aternatives au Levothyrox sur le marché français, où ce médicament en comprimé est en quasi- monopole de fait…

Le 14 septembre, l’ANSM s’inquiète de cette montée des signalements des effets indésirables au point de communiquer des directives aux Comités régionaux d pharmacovigilance (CRPV)  pour les coder  « afin de mieux respecter les règles européennes ».

Le 19 septembre : 15 000 signalements à partir des données de 16 des 31 CRPV … 31 411 sont enregistrés  au 17 avril 2018.

Réseaux sociaux?

Des malades réagissent sur les réseaux sociaux. Deux pétitions commencent à circuler.

 « Pétition contre le nouveau Levothyrox » (MesOpinions.com 24 juin) rassemble successivement 58 000, 157 000, 180 00, et 260 000 les 19 août, 28 août,  1er septembre et 13 septembre        

« Rendez-nous l’ancienne formule » (SantéNatureInnovation.com) rassemble 100 000 signatures en quelques heures et atteindra un total de 170 000

L’ANSM est contrainte de réagir. Elle met à disposition, le 23 août, un « numéro vert (gratuit) concernant le changement de formule de couleur des boîtes ». Il est aussitôt saturé, malgré les 50 puis 90 personnes qu’elle a mobilisées en urgence pour répondre. Malheureusement, selon de nombreux adhérents de l’AFMT, le discours formaté est inadapté. Pire, l’ANSM décide de basculer les appels sur l’AFMT, sans lui demander son autorisation et sans même la prévenir. Les numéros de téléphone des bénévoles sont asphyxiés, et l’AFMT paralysée. Elle exige que l’ANSM cesse immédiatement.

Banalisation et contradictions

Le Comité technique  de pharmacovigilance (CTPV) du 10 octobre 2017 relève des évènements indésirables (EI) en nombre jamais vu. Les concentrations sériques de TSH, paramètre utilisé pour vérifier l’équilibre thyroïdien, sont restées dans les normes pour 2/3. Pour le CTPV, il s’agit donc d’ «autres facteurs qu’une dysthyroïdie », autrement dit,  d’autres facteurs qu’un déséquilibre thyroïdien.

Mais 11 octobre 2017. Le communiqué de l’ANSM sur les résultats du CTPV diffère profondément  : Les EI sont rares et « tous (…) témoignent d’un déséquilibre thyroïdien en lien avec le changement ».

Une Mission flash de l’Assemblée Nationale est diligentée. Ses conclusions sont présentées le  31 octobre 2017 sous le titre « La crise du Levothyrox enfin résolue ». Il faut souligner qu’elles sont rendues après un simulacre d’écoute des malades. On y lit que la bioéquivalence est « parfaite à 0,3% près », qu’il y a eu un défaut de communication, qu’il était difficile de relever des signaux faibles (les malades comprendront que leurs difficultés n’étaient pas assez importantes pour alerter les autorités…), que les malades souffraient d’un  « effet nocebo » amplifié par les réseaux sociaux .

 Oublis ?

Il n’est pas inutile de rappeler le rôle fondamental des excipients contenus dans le médicament  : « Acheminer le principe actif vers son site d’action, contrôler son absorption par l’organisme ». Or l’excipient de l’ancienne formule a été changé.

Il faut souligner que l’ANSM affirme que la bioéquivalence est la « garantie d’une efficacité et d’une sécurité identiques à celle de l’ancienne formule » 

Sauf que l’ANSM et  Merck-Serono informent que le changement est « susceptible d’amplifier légèrement son action ». Et c’est le motif principal qui guide les réévaluations  de TSH chez  certains groupes de personnes à risque afin de les surveiller.

Et, selon la Haute autorité de santé (HAS), le changement n’apporte « pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V) par rapport aux spécialités déjà inscrites »

Habillage médiatique sans preuve

La bioéquivalence est parfaite par définition. Elle est une « garantie ».  Elle est donc incontestable pour l’ANSM. Et comme elle est incontestable, il est inutile d’aller plus loin. Exit la question de l’origine des souffrances des malades. Car ce ne serait, finalement qu’ un problème de communication. Conclusion retenue par le système de santé.

Le Ministre crée donc une « Mission pour améliorer l’information des patients et des professionnels de santé sur les médicaments ». Deux co-présidents :  Magali Leo de France Asso Santé, Dr Gérard Kierkzek urgentiste, Europe I France télévision, télé 7 jours. Qualification des autres membres : sociologue, pharmacien, éducation thérapeutique. La couleur est annoncée, c’est une question sociologique.

Elle sera reprise dans une tribune du Monde, où des notoriétés médicales, dont certaines ont pu être consultées par la Mission Flash ou les conseillers du ministère, vont dans le même sens. Elles défendent, sans aucune preuve, un « Effet nocebo » exclusif, lié aux réseaux sociaux. Ils réduisent les excipients à une fonction quasi-alimentaire : édulcorant du chewing-gum sans sucre et ingrédient des confitures industrielles.

Alternatives : « rapidement progressives » ?

En fait, les alternatives –réintroduction de l’ancienne formule et nouveaux médicaments– sont introduites au compte-goutte. Et, même sur ordonnance les pharmacies ne sont pas suffisamment approvisionnées. En quelques mois, 20 à 30% des malades fuient la nouvelle formule. Faute de trouver le médicament en France, certains d’entre eux se fournissent dans le reste de l’Europe où l’ancienne formule n’a pas encore été remplacée par la nouvelle. Au passage, l’ANSM est contrainte d’interdire la prescription de la forme en gouttes (SERB) aux adultes (sauf ceux qui souffrent de pathologies avérées de la déglutition). En effet, elles sont destinées aux enfants, et la production ne peut plus suivre…

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« Modification majeure de type II » (Worksharing procedure, European Medicines Agency).

Pourquoi de telles discordances entre les annonces initiales par les Autorités et la réalité dépeinte par les malades et les CTPV successifs. En fait, le changement de formule répond à la définition de l’Agence Européenne (EMA) : « Changements qualitatifs ou quantitatifs concernant un ou plusieurs excipients, susceptibles d’avoir des répercussions significatives sur la sécurité, la qualité ou l’efficacité du médicament ». CE/1234/200.  Elle précise « ces modifications doivent être approuvées par l’autorité compétente avant leur mises en œuvre. » En France, c’est donc l’ANSM qui a approuvé ces modifications sur les seuls résultats d’une étude de bioéquivalence produite par le Laboratoire.

Démarche scientifique de l’AFMT

Le constat est le suivant : ce changement brutal imposé par l’ANSM à 3 millions de malades a créé les conditions d’une étude quasi expérimentale. L’ampleur de la crise justifie des travaux sur le médicament, guidés par les signes cliniques associés aux effets indésirables. L’amont et l’aval de la fabrication, y compris dans les conditions rencontrées dans l’organisme devraient être analysés. C’est le contenu des appels de l’AFMT aux Réunions ou Comités de suivi à partir de septembre et octobre 2017 : Ils sont résumés en une phrase au cours d’un Comité de suivi, au ministère de la Santé : «La Recherche en thyroîdologie devrait s’engouffrer dans l’analyse des faits observés ». La liste des pistes de réflexion est énoncée. On connaît la réponse : inertie des autorités, oppositions des experts de  la « croyance nocebo ». Minimisation.

AFMT : quelles données pour la Recherche?

Les résultats de l’étude de bioéquivalence sont l’une des portes d’entrée fondamentales. Leur résumé est présenté par l’ANSM au Comité de suivi où siège l’AFMT le 16 octobre 2017.

On y découvre que l’autorisation de mise sur le marché (AMM) n’est fondée que sur les résultats d’un Test de charge de 600 g de Levothyrox  AF et NF

Le point clé en est la mesure de la concentration de lévothyroxine totale (T4 totale) pendant 72 heures dans le sérum de 204 volontaires sains, en majorité des hommes jeunes.

Et que la comparaison AF et NF n’a été effectuée que sur des moyennes statistiques. Les discordances individuelles n’apparaissent donc pas clairement.

Pour l’AFMT, l’étude de bioéquivalence est donc cliniquement irrecevable pour être la garantie vantée par l’ANSM.

D’autant que le dosage de T4 totale est supplanté par celui de la T4 libre (environ 0,03% mais non proportionnelle) depuis les années 1980. Qui plus est, la T4 endogène (fabriquée normalement par la thyroïde du volontaire) et celle introduite par le médicament ne sont pas différenciées. Aucune correction n’a été effectuée. La sensibilité pour la mise en évidence de discordances entre l’AF et la NF est donc diminuée.

La TSH  paramètre de référence de l’équilibre thyroïdien est écarté, car la durée du test est trop courte.

Malgré cela, il  demeure que les Coefficients de variation (CV) des moyennes de T4 totale  au pic et sous la courbe sont supérieurs à 17%  et 24%. Autrement dit, pour une concentration cible de 100, les valeurs entre 66 et 134 seraient donc bioéquivalentes . Pourtant l’effectif important, les concentrations élevées et l’effet « amortisseur » de la T4 endogène réduisent mathématiquement les CV . La bioéquivalence est donc cliniquement irrecevable pour l’AFMT. Les malades ont été totalement ignorés.

L’intégralité des données n’a pas été communiquée sur table. Mais les extrêmes des valeurs théoriques du simple au double sont inacceptables pour un médicament à marge thérapeutique étroite. Verbalement en séance, l’ANSM admet ce type de difficulté pour cette étude sur les moyennes, Mais assure que l’étude répond aux normes administratives permettant de donner l’autorisation.

Recoupements avec l’échec des génériques 2010-2011

La bioéquivalence avait alors été admise pour les génériques de lévothyroxine Biogaran et Robapharm/ Levothyrox AF.

L’excipient dominant était le mannitol, comme dans le Levothyrox NF, contrairement à l’AF (lactose). Les « difficultés » cliniques avaient été si nombreuses qu’une mise sous surveillance par l’AFSAPSS (ancêtre ANSM) avait été effectuée. Le corps médical avait même  obtenu que les ordonnances Levothyrox soient « non substituables » par un générique.

Sur cette base clinique, si l’étude de bioéquivalence conduite en  2019 entre AF et NF donnait des recoupements statistiques avec les génériques, la question du « non substituable » pourrait être posée.

Traitement scientifique des données brutes de bioéquivalence.

Concordet et al réussissent à récupérer les données brutes de l’étude et les traitent avec une méthodologie scientifiquement irréprochable. Leur analyse paraît dans une revue internationale à Comité de Lecture (Clin Pharmacokinet 2019, 4 avril) complétée en réponse à 2 lettres à l’éditeur. Ils démontrent que 17% des résultats sont hors des limites acceptables sans ajustement (norme tolérée 10%).  Après ajustement, plus de 50% sortent des limites. Pour cette équipe, la variabilité inter individuelle considérable fait que les deux formules ne sont pas substituables.

Simple déséquilibre hormonal?

Une des caractéristiques de ces E.I. est la suivante : « amélioration … dans 65% des cas avec un changement de spécialité et dans 20% des cas avec une adaptation de dosage » (Rapport Pharmacovigilance 25/1/2018). L’AFMT soulève donc une série de question.

Interactions méconnues ? Liens entre lots et effets indésirables (étude AFMT) avec ou sans variation TSH ?Pourquoi 67% sans déséquilibre hormonal?… Limites du portail de pharmacovigilance ? Symptômes  parfois hâtivement intégrés, hyper-hypothyroïdie et combinés.

Excipients et réponse thérapeutique

Il existe des différences dans les caractéristiques de dissolution des comprimés :  NF (mannitol) est plus lente qu’AF (lactose)

Il est démontré que les Test de bioéquivalence et la pharmacocinétique différent selon l’acidité gastrique  Seng Yu C, J Pharm Pharm Sci 2015;18(5):844-55. L’acidité augmente la rapidité de la  dissolution des comprimés mais inactive la  Levothyroxine sodique. Il en résulte une diminution de l’absorption digestive de sa forme active.

Mais l’ANSM  paraît ne pas avoir effectué de test de dissolution car les méthodes utilisées par Merck KGaA étaient différentes. Le regard britannique (MHRA) sur différentes marques de comprimés donne un ordre de grandeur des différences de libération de principe actif entre ce qui est annoncé et constaté…

Levothyroxine et environnement chimique

MHRA, 7 janvier 2013 : « des modifications mineures de la formulation et de la fabrication peuvent avoir un impact majeur sur la sécurité et l’efficacité »

La levothyroxine sodique pentathydratée est un cristal  stable. Sauf quand il subit une perte de molécules d’eau. Il devient di puis monohydrate et enfin amorphe

Or la liste des interférences est longue. La levothyroxine est sensible à : compression, lumière, O₂, humidité, température, certains matériaux comme le plastique et l’acier utilisés dans les machines (Patel 2003)

Se pose alors la question de l’interférences éventuelle d’impuretés non détectées  avec les analyses normées de l’ANSM?

Stratégie de Recherche de l’AFMT : existe-t-il des profils différents d’impuretés NF/AF

Le constat est que l’ANSM réalise ses analyses normatives sur les comprimés NF qu’elle obtient dans les officines au moment où elles sont réalisées. Il y a donc nécessairement un décalage important par rapport aux dates des souffrances des malades. Les lots ne sont donc pas ceux qui correspondent aux moments les plus problématiques .

C’est pourquoi l’AFMT décide de lancer un Appel aux malades : faire parvenir à l’AFMT les comprimés AF et NF inutilisés. L’objectif est de couvrir l’AF et tous les lots NF incriminé afin de faire déterminer les profils d’impureté par des laboratoires d’analyse indépendants. Il faut aussi limiter les coûts ( car le financement est effectué seulement sur les cotisation des malades),tout en  encourageant et soutenant la Recherche scientifique.

Analyses AF/NF. Différence de profils

Voici une liste des analyses réalisées par des laboratoires extérieurs, à la demande de l’AFMT. Naturellement, l’AFMT a systématiquement informé l’ANSM de leurs résultats. Ils sont couverts par le secret de l’instruction.

Analyse de 11 des 50 principaux éléments de la classification périodique.  Nickel absent de l’AF (Laboratoire français, mars 2018)

Nanoparticules microscope électronique à balayage et micro analyse RX (Laboratoire italien, avril 2018).

Chromatographie HPLC et colonne chirale (Laboratoire américain) : impureté dextrogyre seulement sur la NF, variant selon le lot. Elle est chromatographiquement proche et quasi incluse dans le pic de levothyroxine.

L’AFMT demande que ce pic d’impureté soit caractérisé et que son ou ses identités soient déterminées. Mais l’ANSM répond : Dans l’ensemble conforme, traces de dextrothyroxine non problématique. « Artefact » pour le reste.

« Artéfact?..! » AFMT repose la question au CTPV. Réponse : les comprimés ont été difficiles à dissoudre, et il était impossible de caractériser ce pic avec les techniques dont disposent les laboratoires de l’ANSM.

Impuretés ? En juin 2019, Les analyses de haut niveau d’un chercheur du CNRS de Toulouse qui vont dans ce sens doivent être recoupées  dans 2 autres laboratoires du CNRS, et probablement dans un laboratoire étranger. Elles concernent différents lots de médicaments fournis par l’AFMT.

Au sujet des impuretés, la Direction européenne de la qualité du médicament émanation du Conseil de l’Europe  précise, dans sa fiche Pharmacopée européenne : assurer l’innocuité et la qualité du médicament : « Si le procédé de synthèse évolue ou si des impuretés différentes ou supplémentaires peuvent être présentes (…) Il convient de se poser les questions suivantes :

-Est-il possible que de nouvelles impuretés soient présentes ? (…)

-Si oui, les méthodes décrites dans les monographies permettent-elles de les déceler ? Les méthodes d’analyse ne permettent de contrôler que ce pourquoi elles ont été conçues »

C’est pourquoi l’AFMT, guidée par les symptômes des malades, essaie de mobiliser les techniques d’analyses scientifiques qui correspondent à ce qu’elle recherche. A savoir des impuretés relevant d’autres mécanismes physicochimiques que ceux retenus dans le cadre de normes administrativement définies.

Différence de mortalité ? Limites des « Big data »

L’ANSM et la DGS s’attendent à des résultats rapides. Elles stimulent les statisticiens du Système national d’information inter régime de l’assurance maladie SNIIRAM .

Un résumé des premiers résultats est présenté au Comité de suivi le 20 décembre 2018. Il est centré sur la mortalité et la consommation de soins. Mais pas sur les souffrances des malades. Une énorme cohorte est décrite statistiquement : 1 037 553 malades AF versus NF par rapport à 248 304 Diabétiques II. Etude sur 7,5 mois. Il n’y a pas de différence significative de mortalité entre les deux formules.  

Mais l’étude soulève alors de multiples questions au point de ne pas pouvoir être publié en l’état à cette date dans une revue scientifique. En voici quelques-unes, listées avant d’avoir communication l’étude « définitive » :

Pathologies hétérogènes, critère d’inclusion?  Arrêt du traitement (décès..autres) remplacés par d’autres ? Arrêt du suivi quelques jours avant un évènement médical? Ecart-type autour de la durée moyenne du suivi? => puissance statistique ? Résultats et limites des « Big data »7,5 mois de suivi. Différence AF/NF 6387 décès contre 6355 non significative après pondération par rapport aux diabétiques.

A remarquer : une incertitude sur la durée du suivi de 0,15 mois rendrait l’écart significatif. Dans les compléments de résultats communiqués plus tard, on notera que les personnes âgées sont écartées de l’étude. Quelle est la sensibilité d’une étude de mortalité qui écarte les malades les plus fragiles ? Et qui prend comme référence une maladie évolutive (le diabète) ce que n’est généralement pas une hypothyroïdie ?

Ces lacunes, parmi d’autres, doivent être comblées avant de pouvoir considérer qu’il s’agit d’une donnée scientifique

Le dossier Levothyrox en juin 2019.

L’ANSM est dans une logique administrative de conformité du médicament par rapport aux normes. Avec sans doute l’espoir que le temps et glissement aux alternatives feront oublier.  Mais le problème demeure.

La stratégie de l’AFMT est dans une autre logique : contribuer à ce que la Recherche française progresse sur les causes pharmacologiques. S’appuyer sur les résultats des analyses commanditées sur les comprimés AF/NF fournis par l’AFMT en France, au CNRS et à l’étranger. Attendre les données scientifiques qui manquent au diaporama SNIIRAM.

Conclusion : Recherche et besoins de la population 

En 2008 l’INSERM avait convié l’AFMT à une rencontre-débat sur endocrinologie-reproduction. Il s’agissait de rapprocher les thèmes de Recherche des besoins de la population. L’AFMT était précurseur en interrogeant alors sur les coefficients de transfert des plastiques, bisphénol A, phtalates (micro-ondes) biberons… Il n’y avait guère eu de réponse.  Onze ans après, ce sujet occupe le devant de la scène.

En 2017 le switch Levothyrox AF/NF a créé une situation quasi expérimentale pour 5% de la population française. La Recherche peine à s’accorder aux besoins de 20 à 30% de ces malades. Faudra-t-il attendre encore onze ans pour que ce sujet devienne une préoccupation scientifique des autorités ? L’AFMT se bat contre une telle inertie. Par ce fait même, elle est donc poussée à innover en acteur de la Recherche en thyroîdologie au plus près de la population, en sensibilisant des laboratoires maîtrisant les techniques les plus avancées.