Pourquoi faut-il plus de 200 sujets pour démontrer la bioéquivalence d’une nouvelle formulation de lévothyroxine avec une ancienne

Didier Concordet / Peggy Gandia /Jean-Louis Montastruc /Alain Bousquet-Mélou / Peter Lees /Aude A. Ferran /Pierre-Louis Toutain /

Clinical Pharmacokinetics pp 1–5 – First Online: 21 August 2019

https://link.springer.com/article/10.1007/s40262-019-00812-x

Résumé

À la demande des autorités de régulation françaises, une nouvelle formulation de Levothyrox® a été homologuée en France en 2017, dans le but d’éviter les problèmes de stabilité d’une formulation homologuée existante. 

Avant le lancement de la nouvelle formulation, un essai de bioéquivalence moyenne (ABE) a été mené. 204 sujets ont été recrutés et une interprétation, dans un intervalle de bioéquivalence a priori étroit, compris entre 0,90 et 1,11. La bioéquivalence est terminée. 

Dans une publication antérieure, nous avions mis en doute la capacité d’un essai ABE de garantir la commutabilité, chez les patients, des nouvelles et anciennes formulations de lévothyroxine. Il a été suggéré de comparer les deux formulations en utilisant le cadre conceptuel de la bioéquivalence individuelle. 

Le présent document est une réponse à ceux qui affirment que, malgré le fait que l’analyse ABE ne traite pas formellement de la commutabilité des deux formulations, les futurs patients seront néanmoins pleinement protégés. Le fondement de cette affirmation est que l’étude ABE a été établie dans le cadre d’un vaste essai et analysée selon un intervalle d’acceptation a priori très strict. 

Ces affirmations sont discutables, car l’utilisation d’un très grand nombre de sujets annule l’intention de précaution implicite de la directive européenne lorsque, pour un médicament à indice thérapeutique étroit, elle recommande de réduire l’intervalle d’acceptation a priori de 0,80 à 1,25 à 0,90 à 1,11. 

Points clés
Il faut s’interroger sur l’utilisation d’un grand nombre de sujets pour un essai de bioéquivalence moyenne (ABE) pour les médicaments à index thérapeutique étroit.


En ce qui concerne l’ampleur de la variabilité intra-sujet, l’utilisation d’un grand nombre de sujets pour un essai ABE annule une intention de précaution implicite dans la directive sur la bioéquivalence de l’Union européenne lorsqu’elle recommande de raccourcir l’intervalle d’acceptation a priori.


Pour les médicaments à index thérapeutique étroit, si un essai d’analyse de données ABE est planifié, il est proposé, comme exigence minimale, de disposer d’une conception entièrement répliquée pour comparer les produits testés et les produits de référence en utilisant la variabilité intra-sujet. 

1. Introduction
En France, près de 3 millions de patients reçoivent actuellement de la lévothyroxine, un médicament à indice thérapeutique étroit (NTI). Avant 2017, la plupart d’entre eux recevaient le Levothyrox®, un comprimé en comprimé commercialisé par Merck Serono.

En mars 2017, à la demande des autorités françaises, une nouvelle formulation (NF) de Levothyrox® (Levothyrox®NF) a été homologuée en France pour remplacer l’ancienne formulation (OF), pour laquelle des problèmes de stabilité avaient été démontrés. 

Le médicament actif unique (connu sous le nom de L-thyroxine synthétique, de lévothyroxine ou de L-T4) était le même dans les deux formulations; seuls les excipients ont été changés, le lactose étant remplacé par du mannitol et de l’acide citrique. 

Levothyrox®NF est commercialisé en France, en Suisse et en Turquie; il a été lancé en Allemagne en avril 2019 et il est prévu que la NF sera approuvée à la commercialisation dans 21 États membres de l’Union européenne (UE) [1].


Bien que les deux formulations se soient avérées bioéquivalentes, conformément aux recommandations de l’UE en matière de bioéquivalence [2], des effets indésirables du médicament ont été rapportés chez plusieurs milliers de patients utilisant la NF [3, 4]. 

Le nombre de rapports, pour une simple substitution de formulation du produit avec, quantitativement, le même principe actif, était sans précédent. En juin 2019, l’Agence française a publié une enquête pharmaco-épidémiologique comparant 1 037 553 patients traités en 2016 avec l’AF à 1 037 553 sujets traités en 2017 avec la NF. Il a été conclu qu’environ 20% des patients avaient cessé d’utiliser la NF à la fin du mois. 2017 comparé à 3% pour le groupe de paires traité avec l’AF en 2016 [5]. 

Ces chiffres sont comparables au taux de retrait, défini comme le passage d’un médicament de marque à un générique, puis de nouveau au médicament de marque indiqué pour certains médicaments antiépileptiques avec un NTI. Des exemples sont l’acide valproïque et certains autres antiépileptiques par rapport aux antihyperlipidémiques et aux antidépresseurs [6].


En essayant de documenter l’état de santé altéré de la NF chez certains patients, nous avons publié un rapport [7] dans lequel nous nous interrogions sur l’aptitude d’un essai de bioéquivalence classique, basé sur les directives de l’UE, à garantir la commutabilité entre les deux formulations de lévothyroxine. 

L’introduction de la NF ayant entraîné une crise publique majeure, les données brutes du dossier bioéquivalent ont été mises dans le domaine public. À partir de ces données, nous avons calculé que près de 70% des 204 volontaires en santé inclus dans cet essai réussi (d’un point de vue réglementaire) de bioéquivalence moyenne (ABE) étaient en dehors de la plage de bioéquivalence a priori choisie de 0,90 à 1,11. 

Nous avons conclu que ce très grand nombre de sujets mettait un point d’interrogation sur la commutabilité des formulations. 

En effet, conformément aux articles originaux sur ce sujet publiés par Anderson et Hauck en 1990 [8] et 1994 [9], il convient d’établir une distinction claire entre la « prescriptibilité » (la possibilité d’utiliser le produit de référence ou le générique au début du traitement). ) et la « commutabilité » (possibilité de passer d’une formulation à l’autre chez un patient donné déjà sous traitement). La règle actuelle pour ABE garantit la possibilité de prescription, mais non la commutabilité. 

En effet, seule une évaluation de bioéquivalence individuelle (IBE) vise formellement à comparer l’exposition obtenue avec chaque formulation chez chaque sujet, garantissant ainsi que chaque individu sera exposé de la même manière aux deux formulations. 

2 Pourquoi l’utilisation d’un grand nombre de sujets pour un essai de bioéquivalence moyenne (ABE) devrait-elle être remise en question? 

À la suite de notre publication précédente [7], certains leaders d’opinion ont affirmé que l’EBA de Levothyrox® était solidement établi parce que (1) il avait été démontré avec un très grand nombre de sujets (n = 204); et (2) l’intervalle d’acceptation de la bioéquivalence classique a été raccourci de 0,80 à 1,25 à 0,90 à 1,11. 

Le message transmis implicitement était que tous les futurs patients seraient protégés de manière appropriée, car la bioéquivalence avait été établie dans le cadre d’un essai à grande échelle et que l’analyse était basée sur un intervalle d’acceptation bioéquivalent a priori strict.


Dans cet article, nous expliquons pourquoi ces deux lignes d’argument fondées sur l’ABE sont imparfaites et nous plaidons pour une opinion opposée. En effet, dans une analyse ABE, un petit intervalle d’acceptation de bioéquivalence a priori n’offre aucune protection supplémentaire à un futur patient contre le risque de bio-équivalence individuelle lorsque, de plus, la démonstration de cette ABE requise avait réussi à utiliser un nombre « atypiquement très grand » de sujets. 

Il est essentiel d’apprécier exactement ce qu’un ABE peut et ne peut pas garantir, ainsi que le sens précis et les attentes réglementaires lorsque l’on recommande un intervalle de bioéquivalence plus strict de 0,90 à 1,11.


Selon la définition ABE, deux produits sont considérés bioéquivalents si les intervalles de confiance à 90% des ratios moyenne test géométrique / exposition de référence (μT / μR) pour la concentration maximale (Cmax) et l’aire sous la courbe concentration-temps (AUC) se situent dans les limites a priori. limites de bioéquivalence de 80–125% (cas habituel) ou de 90–110% (cas exceptionnel), conformément à la directive de l’UE, qui stipule: «Dans des cas spécifiques de produits à indice thérapeutique étroit, le délai d’acceptation de l’AUC doit être réduit à 90,00–111,11% ”[10]

Cela signifie simplement que (1) un ABE ne peut garantir que le rapport μT / μR de la biodisponibilité médiane est situé, avec une protection statistique de 5%, dans un intervalle de bioéquivalence réglementaire prédéfini; et (2) que, pour réduire cette bioéquivalence a priori de 0,8-1,25 à 0,90-1,11, il suffit simplement, pour un nombre de patients donné, de conserver un résidu plus petit reflétant la variabilité implicite des deux formulations, ce qui est implicitement souhaitable pour un médicament NTI. 

Il faut comprendre qu’un EBA considère formellement les sujets inscrits à un essai comme du «matériel expérimental» (ils peuvent être considérés comme des colonnes chromatographiques en marche) qui partagent a priori exactement le même rapport de moyenne géométrique μT / μR entre les deux formulations. 

Par conséquent, tout écart individuel par rapport à cette valeur peut être classé dans la catégorie « bruit expérimental » et non dans la variabilité ayant une pertinence biologique. La conséquence en est que le fait de demander un intervalle plus étroit pour accepter une plage de bioéquivalence garantit simplement un faible niveau de bruit expérimental et, à son tour, augmente la confiance dans la conclusion selon laquelle les deux formulations sont, en moyenne, bioéquivalentes.


En résumé, un essai ABE ne fournit aucune garantie quant au statut individuel de chaque sujet inscrit à l’essai, quelle que soit la largeur de l’intervalle d’acceptation de la bioéquivalence a priori. Tout l’ABE assure sa protection contre le risque d’un écart important par rapport à l’unité du rapport μT / μR dans des conditions in vivo.


Un avis largement répandu, que l’on peut qualifier d’interprétation «laxiste» de ce qu’ABE établit en réalité, à la fois parmi les professionnels de la santé et les autorités de réglementation, est que la commutation est établie entre deux formulations en tant que «sous-produit» d’un essai ABE. 

Par exemple, dans une analyse rétrospective effectuée par des scientifiques américains de la Food and Drug Administration (FDA), comparant les données génériques et les données innovantes sur la bioéquivalence des produits issus de 2070 études de bioéquivalence clinique, il était indiqué : «La méthode statistique utilisée par la FDA pour analyser les données des études BE minimiser le risque dans les situations où le patient passe à la version générique d’un médicament qu’il prend actuellement » et « la solide performance des tests de bioéquivalence dans l’approbation des médicaments génériques au fil des années conforte la conviction de la FDA selon laquelle la santé les professionnels peuvent remplacer les médicaments jugés équivalents sur le plan thérapeutique en espérant que le produit générique produira le même effet clinique et le même profil d’innocuité que le produit innovateur » (soulignement ajouté) [10]. 

Pour les raisons exposées dans les sections suivantes, nous ne partageons pas cet avis, pour les médicaments dotés d’un NTI, même lorsque l’intervalle de bioéquivalence a priori est réduit à 0,9–1,11.

4 Pour les médicaments à index thérapeutique étroit, il est important de mettre en perspective le nombre de sujets participant à un essai ABE et de mener un essai de bioéquivalence mesurant la variabilité intra-sujet. 

Afin de résoudre ces problèmes pour les anciennes et les nouvelles formulations de Levothyrox®, un nouvel essai de bioéquivalence répliqué, basé sur une analyse ad hoc, pourrait être mené. Une première option serait d’analyser provisoirement l’essai selon les principes du BIE plutôt que selon le concept de FBA, comme cela a été fait récemment pour la gabapentine [14]. 

Comme la lévothyroxine, la gabapentine est un médicament essentiel en termes de bioéquivalence. 

Alternativement, comme le propose la FDA, le même essai répété pourrait être analysé selon une approche ABE à l’échelle de référence, comme celle suggérée pour les médicaments NTI, c.-à-d. ainsi que le WSV (« variabilité intra-sujet »),

Cela a été exploré et discuté récemment par d’autres [15] et est proposé dans le projet de directives de la FDA spécifiquement consacré à la lévothyroxine. Une fois finalisées, ces instructions représenteront l’opinion de la FDA sur ce sujet [16]. (Si l’on en croit cette référence qui devrait être publiée le 4 octobre prochain).

  1. 5 Conclusion

À l’avenir, il serait sage d’explorer le risque de déclarer bioéquivalent un médicament hautement variable avec un NTI simplement en recrutant un grand nombre total de sujets dans un essai ABE, afin d’atténuer un WSV trop important. 

Plus généralement, il est nécessaire d’établir des normes de bioéquivalence scientifiquement valables pour les médicaments NTI en Europe. 

Enfin, il convient de rappeler que, même si l’approche ABE et le croisement à double sens constituent la règle générale dans l’UE, dans des circonstances particulières, une entreprise ne devrait pas être empêchée d’explorer d’autres conceptions et analyses de données répliquées, telles que la bioéquivalence de population documenter la prescription et le BIE pour soutenir la commutation entre les formulations.6]. 

  1. References

1.

Merck. Merck receives recommendation for approval in 21 EU countries for the new formulation of Euthyrox®. https://www.merckgroup.com/en/news/euthyrox-approval-eu-26-07-2018.html. Accessed 16 Aug 2018.

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Levothyrox et médicaments à base de lévothyroxine: rapport final de l’étude de pharmaco-épidémiologie à partir des données du Système National des Données de Santé (SNDS) – Point d’Information – ANSM : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé. 2019. https://www.ansm.sante.fr/S-informer/Actualite/Levothyrox-et-medicaments-a-base-de-levothyroxine-Rapport-final-de-l-etude-de-pharmaco-epidemiologie-a-partir-des-donnees-du-Systeme-National-des-Donnees-de-Sante-SNDS-Point-d-Information. Accessed 24 Jun 2019.

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Didier Concordet / Peggy Gandia /Jean-Louis Montastruc /Alain Bousquet-Mélou / Peter Lees /Aude A. Ferran /Pierre-Louis Toutain /

Clinical Pharmacokinetics pp 1–5 – First Online: 21 August 2019

https://link.springer.com/article/10.1007/s40262-019-00812-x

Résumé

À la demande des autorités de régulation françaises, une nouvelle formulation de Levothyrox® a été homologuée en France en 2017, dans le but d’éviter les problèmes de stabilité d’une formulation homologuée existante. 

Avant le lancement de la nouvelle formulation, un essai de bioéquivalence moyenne (ABE) a été mené. 204 sujets ont été recrutés et une interprétation, dans un intervalle de bioéquivalence a priori étroit, compris entre 0,90 et 1,11. La bioéquivalence est terminée. 

Dans une publication antérieure, nous avions mis en doute la capacité d’un essai ABE de garantir la commutabilité, chez les patients, des nouvelles et anciennes formulations de lévothyroxine. Il a été suggéré de comparer les deux formulations en utilisant le cadre conceptuel de la bioéquivalence individuelle. 

Le présent document est une réponse à ceux qui affirment que, malgré le fait que l’analyse ABE ne traite pas formellement de la commutabilité des deux formulations, les futurs patients seront néanmoins pleinement protégés. Le fondement de cette affirmation est que l’étude ABE a été établie dans le cadre d’un vaste essai et analysée selon un intervalle d’acceptation a priori très strict. 

Ces affirmations sont discutables, car l’utilisation d’un très grand nombre de sujets annule l’intention de précaution implicite de la directive européenne lorsque, pour un médicament à indice thérapeutique étroit, elle recommande de réduire l’intervalle d’acceptation a priori de 0,80 à 1,25 à 0,90 à 1,11. 

Points clés
Il faut s’interroger sur l’utilisation d’un grand nombre de sujets pour un essai de bioéquivalence moyenne (ABE) pour les médicaments à index thérapeutique étroit.


En ce qui concerne l’ampleur de la variabilité intra-sujet, l’utilisation d’un grand nombre de sujets pour un essai ABE annule une intention de précaution implicite dans la directive sur la bioéquivalence de l’Union européenne lorsqu’elle recommande de raccourcir l’intervalle d’acceptation a priori.


Pour les médicaments à index thérapeutique étroit, si un essai d’analyse de données ABE est planifié, il est proposé, comme exigence minimale, de disposer d’une conception entièrement répliquée pour comparer les produits testés et les produits de référence en utilisant la variabilité intra-sujet. 

1. Introduction
En France, près de 3 millions de patients reçoivent actuellement de la lévothyroxine, un médicament à indice thérapeutique étroit (NTI). Avant 2017, la plupart d’entre eux recevaient le Levothyrox®, un comprimé en comprimé commercialisé par Merck Serono.

En mars 2017, à la demande des autorités françaises, une nouvelle formulation (NF) de Levothyrox® (Levothyrox®NF) a été homologuée en France pour remplacer l’ancienne formulation (OF), pour laquelle des problèmes de stabilité avaient été démontrés. 

Le médicament actif unique (connu sous le nom de L-thyroxine synthétique, de lévothyroxine ou de L-T4) était le même dans les deux formulations; seuls les excipients ont été changés, le lactose étant remplacé par du mannitol et de l’acide citrique. 

Levothyrox®NF est commercialisé en France, en Suisse et en Turquie; il a été lancé en Allemagne en avril 2019 et il est prévu que la NF sera approuvée à la commercialisation dans 21 États membres de l’Union européenne (UE) [1].


Bien que les deux formulations se soient avérées bioéquivalentes, conformément aux recommandations de l’UE en matière de bioéquivalence [2], des effets indésirables du médicament ont été rapportés chez plusieurs milliers de patients utilisant la NF [3, 4]. 

Le nombre de rapports, pour une simple substitution de formulation du produit avec, quantitativement, le même principe actif, était sans précédent. En juin 2019, l’Agence française a publié une enquête pharmaco-épidémiologique comparant 1 037 553 patients traités en 2016 avec l’AF à 1 037 553 sujets traités en 2017 avec la NF. Il a été conclu qu’environ 20% des patients avaient cessé d’utiliser la NF à la fin du mois. 2017 comparé à 3% pour le groupe de paires traité avec l’AF en 2016 [5]. 

Ces chiffres sont comparables au taux de retrait, défini comme le passage d’un médicament de marque à un générique, puis de nouveau au médicament de marque indiqué pour certains médicaments antiépileptiques avec un NTI. Des exemples sont l’acide valproïque et certains autres antiépileptiques par rapport aux antihyperlipidémiques et aux antidépresseurs [6].


En essayant de documenter l’état de santé altéré de la NF chez certains patients, nous avons publié un rapport [7] dans lequel nous nous interrogions sur l’aptitude d’un essai de bioéquivalence classique, basé sur les directives de l’UE, à garantir la commutabilité entre les deux formulations de lévothyroxine. 

L’introduction de la NF ayant entraîné une crise publique majeure, les données brutes du dossier bioéquivalent ont été mises dans le domaine public. À partir de ces données, nous avons calculé que près de 70% des 204 volontaires en santé inclus dans cet essai réussi (d’un point de vue réglementaire) de bioéquivalence moyenne (ABE) étaient en dehors de la plage de bioéquivalence a priori choisie de 0,90 à 1,11. 

Nous avons conclu que ce très grand nombre de sujets mettait un point d’interrogation sur la commutabilité des formulations. 

En effet, conformément aux articles originaux sur ce sujet publiés par Anderson et Hauck en 1990 [8] et 1994 [9], il convient d’établir une distinction claire entre la « prescriptibilité » (la possibilité d’utiliser le produit de référence ou le générique au début du traitement). ) et la « commutabilité » (possibilité de passer d’une formulation à l’autre chez un patient donné déjà sous traitement). La règle actuelle pour ABE garantit la possibilité de prescription, mais non la commutabilité. 

En effet, seule une évaluation de bioéquivalence individuelle (IBE) vise formellement à comparer l’exposition obtenue avec chaque formulation chez chaque sujet, garantissant ainsi que chaque individu sera exposé de la même manière aux deux formulations. 

2 Pourquoi l’utilisation d’un grand nombre de sujets pour un essai de bioéquivalence moyenne (ABE) devrait-elle être remise en question? 

À la suite de notre publication précédente [7], certains leaders d’opinion ont affirmé que l’EBA de Levothyrox® était solidement établi parce que (1) il avait été démontré avec un très grand nombre de sujets (n = 204); et (2) l’intervalle d’acceptation de la bioéquivalence classique a été raccourci de 0,80 à 1,25 à 0,90 à 1,11. 

Le message transmis implicitement était que tous les futurs patients seraient protégés de manière appropriée, car la bioéquivalence avait été établie dans le cadre d’un essai à grande échelle et que l’analyse était basée sur un intervalle d’acceptation bioéquivalent a priori strict.


Dans cet article, nous expliquons pourquoi ces deux lignes d’argument fondées sur l’ABE sont imparfaites et nous plaidons pour une opinion opposée. En effet, dans une analyse ABE, un petit intervalle d’acceptation de bioéquivalence a priori n’offre aucune protection supplémentaire à un futur patient contre le risque de bio-équivalence individuelle lorsque, de plus, la démonstration de cette ABE requise avait réussi à utiliser un nombre « atypiquement très grand » de sujets. 

Il est essentiel d’apprécier exactement ce qu’un ABE peut et ne peut pas garantir, ainsi que le sens précis et les attentes réglementaires lorsque l’on recommande un intervalle de bioéquivalence plus strict de 0,90 à 1,11.


Selon la définition ABE, deux produits sont considérés bioéquivalents si les intervalles de confiance à 90% des ratios moyenne test géométrique / exposition de référence (μT / μR) pour la concentration maximale (Cmax) et l’aire sous la courbe concentration-temps (AUC) se situent dans les limites a priori. limites de bioéquivalence de 80–125% (cas habituel) ou de 90–110% (cas exceptionnel), conformément à la directive de l’UE, qui stipule: «Dans des cas spécifiques de produits à indice thérapeutique étroit, le délai d’acceptation de l’AUC doit être réduit à 90,00–111,11% ”[10]

Cela signifie simplement que (1) un ABE ne peut garantir que le rapport μT / μR de la biodisponibilité médiane est situé, avec une protection statistique de 5%, dans un intervalle de bioéquivalence réglementaire prédéfini; et (2) que, pour réduire cette bioéquivalence a priori de 0,8-1,25 à 0,90-1,11, il suffit simplement, pour un nombre de patients donné, de conserver un résidu plus petit reflétant la variabilité implicite des deux formulations, ce qui est implicitement souhaitable pour un médicament NTI. 

Il faut comprendre qu’un EBA considère formellement les sujets inscrits à un essai comme du «matériel expérimental» (ils peuvent être considérés comme des colonnes chromatographiques en marche) qui partagent a priori exactement le même rapport de moyenne géométrique μT / μR entre les deux formulations. 

Par conséquent, tout écart individuel par rapport à cette valeur peut être classé dans la catégorie « bruit expérimental » et non dans la variabilité ayant une pertinence biologique. La conséquence en est que le fait de demander un intervalle plus étroit pour accepter une plage de bioéquivalence garantit simplement un faible niveau de bruit expérimental et, à son tour, augmente la confiance dans la conclusion selon laquelle les deux formulations sont, en moyenne, bioéquivalentes.


En résumé, un essai ABE ne fournit aucune garantie quant au statut individuel de chaque sujet inscrit à l’essai, quelle que soit la largeur de l’intervalle d’acceptation de la bioéquivalence a priori. Tout l’ABE assure sa protection contre le risque d’un écart important par rapport à l’unité du rapport μT / μR dans des conditions in vivo.


Un avis largement répandu, que l’on peut qualifier d’interprétation «laxiste» de ce qu’ABE établit en réalité, à la fois parmi les professionnels de la santé et les autorités de réglementation, est que la commutation est établie entre deux formulations en tant que «sous-produit» d’un essai ABE. 

Par exemple, dans une analyse rétrospective effectuée par des scientifiques américains de la Food and Drug Administration (FDA), comparant les données génériques et les données innovantes sur la bioéquivalence des produits issus de 2070 études de bioéquivalence clinique, il était indiqué : «La méthode statistique utilisée par la FDA pour analyser les données des études BE minimiser le risque dans les situations où le patient passe à la version générique d’un médicament qu’il prend actuellement » et « la solide performance des tests de bioéquivalence dans l’approbation des médicaments génériques au fil des années conforte la conviction de la FDA selon laquelle la santé les professionnels peuvent remplacer les médicaments jugés équivalents sur le plan thérapeutique en espérant que le produit générique produira le même effet clinique et le même profil d’innocuité que le produit innovateur » (soulignement ajouté) [10]. 

Pour les raisons exposées dans les sections suivantes, nous ne partageons pas cet avis, pour les médicaments dotés d’un NTI, même lorsque l’intervalle de bioéquivalence a priori est réduit à 0,9–1,11.

4 Pour les médicaments à index thérapeutique étroit, il est important de mettre en perspective le nombre de sujets participant à un essai ABE et de mener un essai de bioéquivalence mesurant la variabilité intra-sujet. 

Afin de résoudre ces problèmes pour les anciennes et les nouvelles formulations de Levothyrox®, un nouvel essai de bioéquivalence répliqué, basé sur une analyse ad hoc, pourrait être mené. Une première option serait d’analyser provisoirement l’essai selon les principes du BIE plutôt que selon le concept de FBA, comme cela a été fait récemment pour la gabapentine [14]. 

Comme la lévothyroxine, la gabapentine est un médicament essentiel en termes de bioéquivalence. 

Alternativement, comme le propose la FDA, le même essai répété pourrait être analysé selon une approche ABE à l’échelle de référence, comme celle suggérée pour les médicaments NTI, c.-à-d. ainsi que le WSV (« variabilité intra-sujet »),

Cela a été exploré et discuté récemment par d’autres [15] et est proposé dans le projet de directives de la FDA spécifiquement consacré à la lévothyroxine. Une fois finalisées, ces instructions représenteront l’opinion de la FDA sur ce sujet [16]. (Si l’on en croit cette référence qui devrait être publiée le 4 octobre prochain).

  1. 5 Conclusion

À l’avenir, il serait sage d’explorer le risque de déclarer bioéquivalent un médicament hautement variable avec un NTI simplement en recrutant un grand nombre total de sujets dans un essai ABE, afin d’atténuer un WSV trop important. 

Plus généralement, il est nécessaire d’établir des normes de bioéquivalence scientifiquement valables pour les médicaments NTI en Europe. 

Enfin, il convient de rappeler que, même si l’approche ABE et le croisement à double sens constituent la règle générale dans l’UE, dans des circonstances particulières, une entreprise ne devrait pas être empêchée d’explorer d’autres conceptions et analyses de données répliquées, telles que la bioéquivalence de population documenter la prescription et le BIE pour soutenir la commutation entre les formulations.6]. 

  1. References

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