Quand Bigpharma s’attaque aux malades de la SEP et engrange des milliards de dollars

par La rédaction de l’AIMSIB | 4 Sep 2019 | 

Quand Bigpharma s’attaque aux malades de la SEP et engrange des milliards de dollars

Pour ceux qui doutent de l’éthique lamentable qui peut régner dans certains  grands laboratoires pharmaceutiques, en voici un exemple radical ici: Par l’utilisation de deux biais statistiques absolument volontaires (arrêt prématuré de l’étude, biais d’attrition d’une ampleur éhontée) la société Biogen a réussi à hisser en tête des ventes un interféron sans intérêt, avec prix Galien 1998 à la clé. C’est « Encéphalix » qui s’y colle aujourd’hui, sa femme ayant subi ce traitement pendant quelques mois avec des résultats désastreux à la clé, mais pour quelle raison? Bonne lecture.

Dans des articles précédents 1,2,3,4 nous avons pu voir que les auteurs d’études et méta analyses réalisées pour dédouaner la vaccination (notamment anti-HBV) dans la survenue de la sclérose en plaques (SEP) sont passés à côté de signaux statistiques forts.

La sclérose en plaque est une pathologie inflammatoire démyélinisante du système nerveux central dont l’unique traitement était l’administration de corticoïdes lors des poussées jusque dans les années 1990, date à laquelle les premiers traitements de fond ont été mis sur le marché.

Aujourd’hui ces traitements sont des immunomodulateurs et des immunosuppresseurs5. Ils sont classés en traitements de première ligne (interférons, acétate de glatiramère, diméthylfumarate…) et de deuxième ligne en cas d’échec des premiers ou de pathologie très active (natalizumab, fingolimod et ocrelizumab).

Parmi les 4 interférons aujourd’hui sur le marché (Betaferon©, Rebif©, Plegridy© et Avonex©), intéressons-nous à l’Avonex© qui est rapidement devenu le leader mondial.

Les interférons font partie des « blockbusters » qui ont rapporté plus de 2.36 milliards de dollars en 2018 à Biogen6 :

Tab-1: Répartition du chiffre d’affaire apporté par différentes molécules du laboratoire Biogen

L’étude qui a permis d’obtenir l’AMM (autorisation de mise sur le marché) auprès de la FDA(Food and Drug Administraition) et de l’EMA (European Medicines Agency) comportait malheureusement un biais manifeste.

Contrairement à l’EMA, la FDA ré-analyse les données qui lui sont présentées par le fabricant en vue de l’obtention de l’AMM et a vu la supercherie. Cependant, l’AMM a pourtant bien été délivrée.

Cet article reprend des informations publiées par un neurologue qui travaillait pour un laboratoire pharmaceutique concurrent et qui fabriquait également des interférons pour le traitement de la SEP7.

La première « bizarrerie » du dossier présenté à la FDA est que la molécule testée lors de l’étude n’était pas celle qui fut commercialisée sous le nom Avonex©.

L’interféron de l’étude et l’interféron Avonex© sont obtenus par des techniques différentes. Nous l’apprenons grâce à une plainte déposée par le laboratoire Berlex qui détenait le monopole du traitement de la SEP par interféron aux USA8 (Betaferon©).

Extrait de la plainte du laboratoire Berlex

Trad: « L’autorisation de mise sur le marché d’Avonex© par la FDA le 17 mai 1996 marqua la première fois que la FDA approuvait la fabrication et la vente d’un produit biologique sans exiger la réalisation d’essais cliniques complets sur ce produit. En autorisant Avonex, la FDA a autorisé Biogen à s’appuyer sur les résultats d’une étude clinique de l’interféron bêta d’une autre société, connu sous le nom de BG9015, après avoir conclu que le BG9015 était « comparable » à Avonex©. »

En lisant le rapport de la plainte, on remarque que la FDA avait refusé une première fois de délivrer l’AMM en indiquant que les deux interférons (celui de l’étude et celui qui sera commercialisé) ne sont pas comparables. La deuxième fois fut pourtant la bonne…

L’étude initiale, de phase III, devait inclure 301 patients répartis en deux groupes : 158 patients reçoivent l’interféron, 143 reçoivent le placebo. La durée de l’étude devait être un suivi des patients pendant 2 ans. Le critère d’évaluation principal est la progression du handicap qui est représentée sur des courbes de survie :

Tab-2: Progression du handicap

Un des critères secondaires était la fréquence des poussées. Les résultats de l’étude concernant les poussées sont présentés dans le rapport de la FDA en 199610. Un résumé est présenté dans le tableau ci-dessous :

Tab-3: Fréquence des poussées de SEP

On remarque que sur les 301 patients inclus dans l’étude au départ, seulement 57.1% ont été suivis pendant les 2 ans prévus initialement (87 patients dans le bras placebo et 85 patients dans le bras Avonex©). L’essai a donc été arrêté prématurément par le sponsor qui en regardant les courbes de survie concernant la progression du handicap a estimé que son produit était efficace sans besoin d’aller au bout de l’étude.

Pour analyser des courbes de survie, il faut respecter certains critères : les patients qui ont été sortis de l’étude ou suivis sur une période plus courte doivent avoir le même profil évolutif que ceux qui seront suivis pendant la totalité de l’étude.

Malheureusement, ces critères ne sont pas respectés.

Nous voyons dans le tableau précédent que les patients suivis moins de 2 ans font plus de poussées sous Avonex© (+28.8% par rapport au bras placebo). En éliminant les « mauvais patients » dans les analyses à 2 ans de suivi, le résultat ne peut être que bénéfique…

La FDA l’a bien remarqué dans son rapport :

FDA, extrait

Trad: « Ces analyses montrent que les patients qui ont été suivis dans l’étude au moins 2 ans ont bénéficié du traitement par interféron aussi bien la 1e année que la seconde. Cependant, les patients qui ont été inclus plus tardivement dans l’étude n’ont semble-t-il pas tiré profit du traitement pendant la 1e année. En réalité, la tendance est vers plus de poussée sous interféron. »

Pour justifier cette différence, le laboratoire Biogen a prétendu que l’efficacité d’Avonex© augmentait avec le temps… Cela permettait de passer sous silence la différence entre les patients suivis moins de deux ans et ceux suivis 2 ans. De plus, cela justifiait la faible efficacité sur la population totale après un an de traitement (-9.6% bras Avonex© vs bras placebo).

Là encore, cet argument est faux puisque les patients traités par Avonex© suivis pendant les 2 années ont des taux annualisés de poussée plus faibles de -28.7% et -30.8% respectivement en année 1 et 2 par rapport au bras placebo. Ces taux sont très proches.

La meilleure efficacité apparente d’Avonex© chez les patients suivis 2 ans est uniquement liée à l’élimination des « mauvais répondeurs ».

La conclusion logique de la FDA est donc :

Trad: « Rien n’indique que le bénéfice de l’interféron soit retardé après le début du traitement. Il y a peut-être une différence entre les patients inclus tôt et ceux inclus plus tard dans l’étude » (c’est-à-dire entre ceux suivis pendant deux ans et ceux suivis moins de deux ans).

Trad: « Les patients retirés de l’étude avant d’avoir atteint les durées de suivi à 1 an et 2 ans ont été éliminés des calculs. Cela peut fausser les résultats en éliminant les patients qui se sont retirés de l’étude à cause d’une progression de l’activité de leur maladie. L’analyse du sponsor élimine de ses calculs énormément de patients. »

La FDA confirme que les patients éliminés ont un profil évolutif différent des patients inclus dans les calculs !

Le seul résultat qui a été obtenu sur l’ensemble des patients randomisés est le -9.6% du tableau précédent. Les patients sous Avonex© ne peuvent donc espérer qu’une baisse de 9.6% de la fréquence des poussées. Malheureusement, ce résultat n’est pas significatif d’un point de vue statistique et peut donc être lié au hasard… (cf tableau ci-dessous, extrait du rapport de la FDA) :

La progression du handicap souffre du même biais puisqu’en début de maladie, le handicap progresse en fonction des poussées (cf courbe de survie en début d’article).

La revue Cochrane a publié une méta-analyse des traitements de la SEP11. Dans cette étude, le rapport bénéfice risque est négatif pour Avonex© car les comparaisons avec d’autres interférons ont montré sa plus faible efficacité.

Conclusion :

L’essai ayant permis d’obtenir l’AMM a été truqué et les autorités en charge de la régulation ont délivré l’AMM en toute connaissance de cause comme le démontre le rapport de la FDA.

Très rapidement, Avonex© est devenu le leader mondial des interférons et donc des traitements de première ligne dans la SEP. Ce succès s’explique par son mode d’administration pour les patients (1 seule injection par semaine contre 3 pour le Rebif© ou Betaferon©) et une molécule un peu mieux supportée par rapport au Rebif (interféron bêta-1-a comme Avonex©) puisqu’elle est plus faiblement dosée (30 µg/semaine vs 3×44 µg/semaine pour Rebif©).

Jusqu’à preuve du contraire, Avonex© ne semble pas être plus efficace qu’un placebo concernant la fréquence des poussées de SEP. Il est pourtant remboursé à 65% par la sécurité sociale. Au 18/08/2019, son prix est de 698,94€ pour 4 seringues soit 1 mois de traitement12.

La perte de chance pour les patients traités avec Avonex© est énorme. La progression de la maladie suivra au mieux l’évolution naturelle et au pire sera accélérée comme nous avons pu le voir dans les données publiées plus haut (plus de poussées chez les patients sous interféron vs placebo). Comme pour toute molécule, Avonex© présente évidemment des effets secondaires. Ils sont fréquents et peuvent diminuer la qualité de vie du patient (syndrome grippal, fièvre, fatigue…).

Dans tous les cas, un patient qui fera une poussée sous Avonex© sera considéré en échec thérapeutique par son neurologue qui lui prescrira alors un traitement de deuxième ligne tel que le natalizumab de chez… encore Biogen.

Ce traitement de deuxième ligne implique pour le patient une hospitalisation une fois par mois et une prise de risque concernant des effets secondaires graves non négligeables à court, moyen et long terme qui aurait pu au moins dans un premier temps être évité si le patient s’était vu prescrire un interféron efficace.

Cette situation honteuse dure depuis plus de vingt ans. Combien de patients et de neurologues continuent encore à utiliser ce produit non seulement inefficace mais qui en plus éloigne les malades de prises en charges thérapeutiques efficaces? Mais qui s’en soucie…

Sources
1 – https://aimsib.org/2019/07/18/coqueluche-hepatite-b-vaccins-combines-tout-comprendre-en-180-pages/
2 – https://aimsib.org/2019/06/11/sep-et-vaccination-anti-hepatite-b-derniers-developpements-tres-agacants/
3 – https://aimsib.org/2019/02/03/vaccin-hepatite-b-et-sclerose-en-plaque-comment-bien-sorganiser-pour-ne-rien-voir/
4 – https://aimsib.org/2018/08/09/sep-et-vaccination-anti-hbv-bernard-guennebaud-repond-a-lordre-des-medecins-partie-1/
5 – https://www.has-sante.fr/jcms/p_3077218/fr/sclerose-en-plaques-le-point-sur-la-strategie-therapeutique
6 – https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/875045/000087504519000006/biib-20181231x10k.htm
7 – http://www.etudes-et-biais.com/454/
8 – https://www.leagle.com/decision/1996961942fsupp191959.xml
9 – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8602746
10 – https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/96/103628Orig1s000rev.pdf
11 – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23744561
12 – http://www.doctissimo.fr/medicament-AVONEX.htm

Auteur de l’article : La rédaction de l’AIMSIB

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