Compte rendu par le Ministère du comité de suivi du 2 juillet 2019 (reçu le 7 janvier 2020)

Comité de suivi lévothyroxine n°6 2 juillet 2019 de 10h à 12h30 Ministère de la santé et des solidarités (salle 7234R) Entités présentes

(voir liste des participants en annexe) : – Associations de patients : o Vivre Sans Thyroïde (VST) o Association Française des Malades de la Thyroïde (AFMT) o Union pour la Prévention et la Gestion des Crises Sanitaires (UPGCS) o France Assos Santé (FAS) – Professionnels de santé : o Conseil National de l’Ordre des Médecins (CNOM) o Conseil National de l’Ordre des Pharmaciens (CNOP) o Société Française d’Endocrinologie (SFE) o Société Française d’Endocrinologie et Diabétologie Pédiatrique (SFEDP) o Conseil National Professionnel d’Endocrinologie, Diabétologie et Maladies Métaboliques (CNPEDMM) o Fédération Nationale des Associations Régionales d’Endocrinologie de Diabétologie et Métabolisme (FENAREDIAM) – Agence Nationale de Sécurité des Médicaments et des produits de santé (ANSM) – Direction Générale de la santé (DGS) Rappel de l’ordre du jour Propos introductifs du Directeur général de la santé 1. Message des associations de patients 2. Résultats des contrôles de qualité effectués sur des échantillons du Levothyrox® (ancienne et nouvelle formules) par le CNRS – Présentation des résultats par le CNRS 3. Résultats de l’étude « Levothyrox® New and Old Formulations: Are they Switchable for Millions of Patients ? » publiée dans la revue internationale Clinical Pharmacokinetics le 4 avril 2019. Présentation par les Professeurs Toutain et Concordet. 4. Etat des lieux du marché des médicaments à base de lévothyroxine.

Présentation par l’ANSM. I. Propos introductifs Le Directeur général de la santé souligne l’importance du Comité de suivi de par la représentativité des membres, le partage des informations issues des pratiques et des actions menées par les Autorités mais également les décisions prises à l’issue de ce comité pour répondre aux besoins des patients 2 Jérôme Salomon rappelle les principes qu’il souhaite pour le déroulement de ce comté de suivi et les suivants : – La Transparence et la Rigueur :  Il a souhaité la présentation de toutes les nouvelles données sur le sujet : 1) le contrôle de qualité réalisé par le CNRS, 2) l’étude de bioéquivalence publiée le avril 2019 dans une revue scientifique à comité de lecture Clinical Pharmacokinetics – Des échanges constructifs et respectueux dans l’objectif commun de l’intérêt des patients – L’ouverture à des acteurs qui ont eu des positions constructives dans la résolution du sujet. C’est dans ce contexte que l’association UPGCS (présidente Madame Notelet et Catherine Hill) rejoint les membres du comité de suivi. – La volonté forte d’aller vers une résolution de crise en identifiant si nécessaire des pistes d’actions qui puissent améliorer la situation des patients II. Messages des associations de patients Les associations rappellent les sujets de questionnements qui perdurent à ce jour : – L’absence d’explications à ce jour, des effets indésirables vécus par les patients, après 2 ans de crise. Toutefois, la non bioéquivalence du Lévothyrox® NF et AF chez une partie des patients, d’après les résultats de l’étude des Professeurs Toutain et Concordet, apporte un premier élément de réponse. L’apparition d’effets indésirables au moment du switch alors que les valeurs biologiques mesurées étaient stables, reste à ce jour inexpliquée. – La demande d’une expertise indépendante pour mener les analyses et les études afin de rétablir la confiance des patients dans les institutions sanitaires. – Le déni de nombreux prescripteurs face aux effets indésirables exprimés et l’absence de prise en compte des demandes de patients de changer leur traitement. La tribune publiée en décembre 2017 dans Le Monde au sujet de « l’effet nocebo » a eu un effet délétère dans l’information des professionnels de santé et sur la relation professionnel/patient. Aucune communication contraire n’a eu lieu depuis ce qui laisse perdurer son impact négatif dans la relation médecin patient. – L’absence de remboursement de TCAPS qui oblige les patients à supporter une lourde charge financière (entre 9€ et 20€ la boite) pour un traitement chronique vital. – Des difficultés dans certaines officines : le non respect du prix de vente conseillé affiché (9,97€) par le laboratoire sur la boite de TCAPS, les messages erronés de certains 3 pharmaciens d’officine qui présentent la spécialité Lévothyroxine Henning comme étant équivalente à l’ancienne formule du Lévothyrox® – Les ruptures d’approvisionnements d’Euthyrox en officine depuis mars 2019 – La nécessité de mettre à jour les fiches d’information des patients et de professionnels de santé de l’ANSM

L’UPGCS et FAS regrettent l’abandon du projet d’étude proposé par P Rodien de la SFE. Elles rappellent que les causes de cette crise sont à chercher du côté du traitement mais qu’il est important d’étudier également les effets sur les patients.

L’AFMT et VST estiment que cette étude n’est pas réalisable en raison du biais de sélection des patients ( les patients qui ont eu les effets les plus graves ne participeront pas à cette étude), des difficultés pour masquer les comprimés et de l’introduction déjà effective de la nouvelle formule sur le marché français. Le DGS souligne que cette étude est difficile à mettre en place pour de nombreuses raisons. Les discussions qui ont lieu montrent qu’il faudrait y consacrer une réunion dédiée pour conclure sur le sujet. Le DGS rappelle le haut niveau d’expertise et d’indépendance vis-à-vis de l’industrie pharmaceutique du groupe d’intérêt scientifique (GIS) EPIPHARE placé auprès de l’ANSM et de la CNAM. Il renouvelle son soutien à cet organe d’excellence de l’expertise publique indépendante. Il en est de même pour le CNRS. III. Résultats des contrôles de qualité effectués sur des échantillons du Levothyrox® (ancienne et nouvelle formules) par le CNRS – Présentation des résultats par le CNRS Le CNRS a sollicité deux de ses laboratoires d’analyse experts dans la détection de trace de molécules organiques. Les analyses qualitatives indépendantes menées visaient à vérifier la présence des impuretés trouvées lors des premières analyses effectuées par un chercheur au CNRS mais n’avaient pas vocation à les quantifier.

Les résultats de ces nouvelles analyses ont confirmé la présence d’impuretés (stéarate de mannitol et d’un complexe covalent de lévothyroxine et mannitol). Pour le CNRS, ces impuretés seraient plutôt liées à la manipulation réalisée en amont de l’analyse qu’à une présence dans les comprimés de Lévothyrox®(présence d’un complexe non covalent lié à un artéfact d’analyse et présence de stéarate de mannitol lié à un artéfact d’expérience. L’AFMT regrette que le rapport d’analyse du CNRS n’aie pas été communiqué à l’ensemble des participants du comité de suivi. L’association conteste certains résultats du rapport qui semblent quantifier les impuretés détectées. IV. Résultats de l’étude « Levothyrox® New and Old Formulations: Are they Switchable for Millions of Patients ? » publiée dans la revue internationale Clinical Pharmacokinetics le 4 avril 2019. Présentation par les Professeurs Toutain et Concordet.

Les auteurs précisent que : 4 – Le mannitol ne présente pas d’effets toxiques. La lévothyroxine appartient à la classe 3 de la classification BCS et le mannitol a fait preuve par le passé d’interaction avec des substances de cette classe. – les termes « substitution » et « switch » sont différents : la substitution concerne le pharmacien et sa capacité à délivrer dans certaines conditions un autre traitement que celui prescrit. Le switch concerne le prescripteur et la décision qu’il prend de changer le traitement d’un patient déjà traité – Le caractère substituable d’une formule par une autre pour un médicament à marge thérapeutique étroite ne peut pas être documenté par une bioéquivalence moyenne mais par une bioéquivalence individuelle – Les lignes directrices européennes sur la bioéquivalence ne couvrent pas la question de la substitution de formule et laissent le choix de la méthode pour y parvenir à chaque Etat membre. La FDA recommande, pour les médicaments à marge thérapeutique étroite, la réalisation d’une étude de bioéquivalence moyenne mais avec des analyses en plan répété ce qui permet de documenter la variabilité intra individuelle et de déterminer le caractère substituable des formules. – Les auteurs soulignent la nécessité de prendre en compte la variabilité intra-individuelle : variabilité d’exposition d’un jour à l’autre que rencontre un patient. Les auteurs proposent une correction conformément à la LD européenne du niveau de base. – L’étude de Merck a sélectionné un nombre élevé de sujets. Plus le nombre de sujets est important, plus les résultats obtenus sont compris entre les bornes (90 – 111) fixées par les lignes directrices européennes, permettant ainsi de masquer une forte variabilité interindividuelle. L’ANSM remercie les Professeurs Toutain et Concordet de cet article comparant les approches basées sur les biodisponibilités moyenne et individuelle. Elle rappelle que la FDA recommande une approche individuelle mais que le laboratoire reste en droit de n’utiliser qu’une approche basée sur la bioéquivalence moyenne. Elle émet des réserves sur le plan mathématique quant à la correction de la valeur basale proposée par les auteurs dans leur approche individuelle.

Pour VST, ces échanges permettent de comprendre que Merck a respecté la réglementation européenne mais n’est pas allé au-delà. Elle espère que l’affaire du Levothyrox permette de faire évoluer la réglementation européenne. Elle constate qu’il y a eu un excès de confiance dans cette nouvelle formule qui a abouti au switch de 3 millions de patients, alors qu’il n’y avait pas d’alternative thérapeutique. V. Point sur la couverture des besoins des patients traités par des spécialités à base de lévothyroxine  Switch des patients sous Euthyrox D’après les données du SNDS, 122 391 patients sont traités par Euthyrox® dont 6 338 initiations de traitement sur le premier trimestre 2019. Les associations de patients rappellent que ce nombre ne prend pas en compte les patients qui se procurent de l’Euthyrox à l’étranger et notamment au Maroc. La population serait donc supérieure. Les associations craignent une nouvelle crise et des conséquences sanitaires néfastes pour les patients traités par Euthyrox s’ils devaient switcher vers une alternative d’ici le fin 2019 comme cela 5 a été annoncé. VST demande le maintien de la production de l’ancienne formule par le site de production de Merck à Bourgoin Jailleu pour approvisionner le marché français. L’AFMT demande la mise sur le marché français de la spécialité commercialisée en Belgique par les laboratoires de Takeda. L’ANSM répond avoir contacté Takeda à ce sujet. Celui-ci n’a pas accédé à sa demande. Le DGS demande la mise en place d’une démarche protocolisée partagée de tous pour accompagner la fin de la mise à disposition d’Euthyrox.  Remboursement de TCAPS TCAPS est en cours de négociation entre le CEPS et le laboratoire Genevrier. Un accord de prix semble difficile à trouver, le laboratoire ayant toujours refusé de faire une proposition de prix conforme à la réglementation (en l’absence d’apport thérapeutique, le prix proposé doit être inférieur au prix du médicament de référence. Les associations demandent la prise en charge de cette spécialité dans la mesure où il s’agit d’un traitement chronique vital qui est indispensable à certains patients qui sont équilibrés avec ce médicament. Si le médicament ne peut pas être pris en charge dans son intégralité par l’assurance maladie, elles demandent qu’il le soit au moins en partie. Conclusion du DGS : A la lumière de ces échanges, il est indispensable d’informer les patients et les professionnels de santé qui semblent encore perdus au sujet des alternatives, de la nécessité de switcher les patients sous Euthyrox et de stopper les initiations de traitement par Euthyrox. Le DGS demande la participation de toutes les parties prenantes pour constituer le groupe de travail qui élaborera le protocole visant à faciliter les switchs de traitement d’Euthyrox vers une alternative thérapeutique

(Ceci est le résumé fait par le Ministère que l’on commentera dans les jours à venir…)