Traitement à l’hydroxychloroquine, à l’azithromycine et à l’association chez les patients hospitalisés avec COVID-19

Accès Libre Publié le: 01 juillet 2020DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.06.099


Points forts

  • Au 27 mai 2020, il y avait plus de 1 678 843 cas confirmés de COVID-19 faisant plus de 100 000 morts aux États-Unis. Il n’existe actuellement aucun traitement ou vaccin efficace connu.
  • Selon un algorithme de traitement basé sur le protocole, chez les patients hospitalisés, l’utilisation d’hydroxychloroquine seule et en association avec l’azithromycine a été associée à une réduction significative de la mortalité hospitalière par rapport à l’absence d’hydroxychloroquine.
  • -Les résultats de cette étude observationnelle fournissent des données cruciales sur l’expérience de la thérapie à l’hydroxychloroquine, fournissant les directives provisoires nécessaires pour la pratique thérapeutique du COVID-19.

Abstrait

Importance

Les États-Unis sont dans une phase d’accélération de la pandémie de COVID-19. Il n’existe actuellement aucune thérapie ou vaccin efficace connu pour le traitement du SRAS-CoV-2, ce qui met en évidence l’urgence d’identifier des thérapies efficaces.

Objectif

Le but de cette étude était d’évaluer le rôle du traitement par l’hydroxychloroquine seul et en association avec l’azithromycine chez les patients hospitalisés positifs pour COVID-19.

Conception

Étude observationnelle rétrospective multicentrique

Réglage

Le système de santé Henry Ford (HFHS) dans le sud-est du Michigan: grand système de santé intégré de six hôpitaux; le plus grand des hôpitaux est un hôpital d’enseignement universitaire quaternaire de 802 lits dans la ville de Detroit, au Michigan.

Les participants

Les patients consécutifs hospitalisés avec une admission liée au COVID dans le système de santé du 10 mars 2020 au 2 mai 2020 ont été inclus. Seule la première admission a été incluse pour les patients à admissions multiples. Tous les patients évalués étaient âgés de 18 ans et plus et ont été traités comme patients hospitalisés pendant au moins 48 heures, sauf s’ils ont expiré dans les 24 heures.

Exposition

Réception d’hydroxychloroquine seule, d’hydroxychloroquine en association avec de l’azithromycine, de l’azithromycine seule ou ni l’un ni l’autre.

Résultat principal

Le résultat principal était la mortalité hospitalière.

Résultats

Sur 2 541 patients, avec une durée d’hospitalisation totale médiane de 6 jours (IQR: 4-10 jours), l’âge médian était de 64 ans (IQR: 53-76 ans), 51% d’hommes, 56% afro-américains, avec un temps médian à suivre -up de 28,5 jours (IQR: 3-53). La mortalité globale à l’hôpital était de 18,1% (IC à 95%: 16,6% -19,7%); par traitement: hydroxychloroquine + azithromycine, 157/783 (20,1% [IC 95%: 17,3% -23,0%]), hydroxychloroquine seule, 162/1202 (13,5% [IC 95%: 11,6% -15,5%]), azithromycine seule , 33/147 (22,4% [IC 95%: 16,0% -30,1%]), et aucun des médicaments, 108/409 (26,4% [IC 95%: 22,2% -31,0%]). La principale cause de mortalité était l’insuffisance respiratoire (88%); aucun patient n’avait de torsades de pointes documentées. D’après la modélisation de régression de Cox, les prédicteurs de la mortalité étaient l’âge >65 ans (HR: 2,6 [IC 95%: 1,9-3,3]), race blanche (HR: 1,7 [IC 95%: 1,4-2,1]), IRC (HR: 1,7 [IC 95%: 1,4-2,1]), réduction du niveau de saturation en O2 à l’admission (HR: 1,5 [IC 95%: 1,1-2,1]) et l’utilisation du ventilateur pendant l’admission (HR: 2,2 [IC 95%: 1,4-3,3]). L’hydroxychloroquine a permis de réduire le rapport de risque de 66% et l’hydroxychloroquine + azithromycine de 71% par rapport à aucun des deux traitements (p <0,001).

Conclusions et pertinence

Dans cette évaluation multi-hospitalière, lors du contrôle des facteurs de risque COVID-19, le traitement par l’hydroxychloroquine seule et en association avec l’azithromycine a été associé à une réduction de la mortalité associée au COVID-19. Des essais prospectifs sont nécessaires pour examiner cet impact.

Mots clés

introduction

Au 27 mai 2020, il y avait plus de 1 678 843 cas confirmés de COVID-19 faisant plus de 100 000 morts aux États-Unis. (Cas aux États-Unis, 2020) Il n’existe actuellement aucun traitement ou vaccin efficace connu. Le besoin urgent d’agents thérapeutiques a entraîné la réaffectation et le redéploiement d’agents expérimentaux (McCreary et Pogue, 2020Sanders et al., 2020).L’hydroxychloroquine, un antipaludéen et un agent immunomodulateur et un analogue plus sûr de la chloroquine, a démontré une activité antivirale contre le SRAS-CoV-2. (Wang et al., 2020aLiu et al., 2020Yao et al., 2020La cardiotoxicité des antipaludiques – OMS, 2017) Il est supposé exercer une activité antivirale directe en augmentant le pH intracellulaire entraînant une diminution de la fusion phago-lysosome, altérant la glycosylation des récepteurs viraux. De plus, il a un effet immunomodulateur en inhibant la signalisation des récepteurs de type péage, en diminuant la production de cytokines, en particulier IL-1 et IL-6. (Savarino et al., 2003) Les données antérieures suggèrent également un effet anti-thrombotique potentiel (Jung et al., 2010). L’azithromycine, un antibiotique macrolide, possède des propriétés antivirales in vitro telles qu’une diminution de la réplication virale, un blocage de l’entrée dans les cellules hôtes et un effet immunomodulateur potentiel. (Tran et al., 2019) Une étude in vitro a démontré une activité synergique de la combinaison d’hydroxychloroquine et d’azithromycine contre le SRAS-CoV-2. (Andreani et al., 2020) Un petit essai ouvert non randomisé en France a rapporté une fréquence plus élevée de clairance du SRAS-CoV-2 après six jours de traitement avec l’hydroxychloroquine seule ou l’hydroxychloroquine en association avec de l’azithromycine par rapport au groupe témoin non traité (70% contre 12,5%; P < 0,001). (Gautret et al., 2020a). D’autres études antérieures sur l’hydroxychloroquine ont rapporté des résultats contradictoires (Gao et al., 2020Gautret et al., 2020bJun et al., 2020Tang et al., 2020Chen et al., 2020Yu et al., 2020Geleris et al., 2020Rosenberg et al., 2020Magagnoli et al., 2020Million et al., 2020). Le 15 juin 2020, la FDA des États-Unis a révoqué l’autorisation d’utilisation d’urgence (EUA) pour utiliser l’hydroxychloroquine et la chloroquine pour traiter COVID-19 chez certains patients hospitalisés lorsque les données des essais cliniques ne sont pas disponibles ou que la participation n’est pas possible (Anon, 2020).Actuellement, des essais randomisés d’hydroxychloroquine pour le traitement et la chimioprophylaxie sont en cours. (Thérapie antivirale, 2020Résultats liés à COVID-19, 2020Essai de traitements pour COVID-19 chez les adultes hospitalisés, 2020Pagliano et al., 2020) Sur la base de ces premiers rapports, l’hydroxychloroquine seule et en association avec l’azithromycine a été incorporée dans nos directives cliniques institutionnelles pour le traitement des patients hospitalisés avec COVID-19. Nous avons examiné l’association entre l’utilisation d’hydroxychloroquine et la mortalité dans une large cohorte de patients COVID-19 hospitalisés.

Les méthodes

 RÉGLAGE

Il s’agit d’une étude de cohorte rétrospective comparative évaluant les résultats cliniques de tous les patients consécutifs hospitalisés au Henry Ford Health System (HFHS) dans le sud-est du Michigan et traités pour COVID-19. L’organisation est un grand système de santé intégré de six hôpitaux; le plus grand des hôpitaux est un hôpital d’enseignement universitaire quaternaire de 802 lits dans la ville de Detroit, au Michigan. L’approbation de cette étude a été accordée par le Henry Ford Hospital IRB (# 13897).

 LES PATIENTS

Les patients avec une admission liée au COVID dans le système de santé du 10 mars 2020 au 2 mai 2020 ont été inclus. Seule la première admission a été incluse pour les patients à admissions multiples. Tous les patients ont été hospitalisés dans notre service d’urgence. Une admission liée au COVID était définie comme une hospitalisation au cours de laquelle le patient avait un test positif pour le SRAS-CoV-2. Le diagnostic de SARS-CoV-2 a été confirmé par un test positif de réaction en chaîne par transcriptase inverse-polymérase (RT-PCR) à partir d’un échantillon nasopharyngé. Tous les patients évalués étaient âgés de 18 ans et plus et ont été traités comme des patients hospitalisés pendant au moins 48 heures, sauf s’ils ont expiré dans la période de temps. L’objectif principal était d’évaluer l’expérience de traitement avec l’hydroxychloroquine par rapport à l’hydroxychloroquine + azithromycine, l’azithromycine seule et d’autres traitements pour COVID-19. Les traitements étaient régis par le protocole, uniformes dans tous les hôpitaux et établis par un groupe de travail interdisciplinaire COVID-19 à l’échelle du système. L’hydroxychloroquine a été dosée à 400 mg deux fois par jour pendant 2 doses le jour 1, puis 200 mg deux fois par jour aux jours 2-5. L’azithromycine a été dosée à 500 mg une fois par jour le jour 1, puis à 250 mg une fois par jour pendant les 4 jours suivants. L’association d’hydroxychloroquine + d’azithromycine était réservée à certains patients atteints de COVID-19 sévère et présentant des facteurs de risque cardiaque minimes. Un algorithme basé sur l’électrocardiogramme (ECK) a été utilisé pour l’utilisation de l’hydroxychloroquine. Un QTc> 500 ms était considéré comme un risque cardiaque élevé et, par conséquent, l’hydroxychloroquine était réservée aux patients atteints d’une maladie grave avec surveillance télémétrique et contrôles QTc en série.

 SOURCE D’INFORMATION

La source de données pour l’analyse des informations sur les patients est dérivée des dossiers médicaux électroniques dans le système d’information électronique. Les variables d’étude recueillies sur chaque patient étaient les suivantes: 1) données démographiques des patients: âge, sexe, race, indice de masse corporelle (IMC) à l’admission, stratifiés en quatre catégories: <18,5; 18,5-24,9; 25,0-29,9 et ≥ 30; 2) caractéristiques cliniques: date d’admission, date de sortie, durée du séjour (LOS), comorbidités, y compris: maladie cardiovasculaire (MCV), maladie pulmonaire chronique, maladie rénale chronique (IRC), hypertension, asthme, maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), diabète sucré, immunodéficience et cancer (définis comme actifs ou passés / résolus). De plus, le statut de l’unité de soins intensifs (USI) et l’utilisation du ventilateur à tout moment pendant l’admission, le niveau minimum de saturation en O2 collecté le jour de l’admission aux urgences et le score maximal modifié d’évaluation de la défaillance d’organe séquentielle (mSOFA) à l’admission ont également été collectés. Le score mSOFA est prédictif de la mortalité en USI en utilisant une précision similaire au score SOFA complet sans tests de laboratoire substantiels (ABG, LFT) pour terminer. (Grissom et al., 2010) La durée et les doses de toutes les thérapies pour COVID-19 ont été collectées.

 ÉTUDE ENDPOINT

Le critère d’évaluation principal était la mortalité hospitalière dans chaque groupe de traitement. Tous les décès ont été examinés en détail par l’équipe d’étude.

 ANALYSES STATISTIQUES

Les caractéristiques démographiques et cliniques ont été résumées de manière descriptive pour tous les patients et sous-groupes par groupe de traitement, afin de tester l’hypothèse nulle selon laquelle le traitement entre l’hydroxychloroquine, l’hydroxychloroquine + azithromycine, l’azithromycine et autres (pas d’hydroxychloroquine ou d’azithromycine) était similaire. Des modèles de régression multivariable de Cox et des courbes de survie de Kaplan-Meier ont été utilisés pour comparer la survie entre les groupes de traitement tout en contrôlant les données démographiques (par exemple, l’âge, le sexe), les conditions médicales préexistantes (par exemple les maladies cardiovasculaires, les maladies pulmonaires) et la gravité de la maladie clinique (mSOFA, saturation en O2) . Des comparaisons bivariées des 4 groupes de médicaments ont été faites en utilisant une analyse de variance ou des tests de Kruskal-Wallis pour les variables continues, et des tests du chi carré ou des tests exacts de Fisher pour les variables catégorielles. Une analyse supplémentaire a été réalisée en utilisant l’appariement des scores de propension pour comparer les résultats de la mortalité entre les groupes de traitement. Un score de propension a été créé pour chaque patient en fonction de l’ensemble des caractéristiques des patients utilisées dans le modèle de régression de Cox. Par la suite, 1 à 1 correspondances de patients ayant reçu de l’hydroxychloroquine (soit de l’hydroxychloroquine seule ou en association avec de l’azithromycine) et des patients n’ayant pas reçu d’hydroxychloroquine sur la base du score de propension exact ont été observées. Le statut de groupe apparié résultant a été placé dans son propre modèle de régression de Cox comme prédicteur de mortalité avec un tracé de Kaplan-Meier résumant les courbes de survie des deux groupes appariés. Les valeurs de p <0,05 ont été considérées comme statistiquement significatives. De plus, les temps de survie médians par strate de traitement ont été calculés pour approximer le pronostic. Aucune imputation n’a été effectuée pour les données manquantes. Toutes les données ont été analysées à l’aide du logiciel SPSS version 26 (IBM SPSS Statistics pour Windows, version 26, IBM Corp., Armonk, NY, USA) et STATA (StataCorp. 2019. Stata Statistical Software: Release 16. College Station, TX: StataCorp LLC ) et SAS version 9.4.

Résultats

Le premier cas de COVID-19 confirmé au HFHS par RT-PCR était le 10 mars 2020, tous les patients admis avant le 10 mars et testés positifs par la suite ont également été inclus dans les analyses. Il y a eu un total de 2 948 admissions de COVID-19, dont 267 (9%) patients n’avaient pas été libérés, 15 (0,5%) laissés contre l’avis d’un médecin et quatre (0,1%) ont été transférés dans un autre établissement de santé; ces patients ont été exclus de l’analyse car nous n’avons pas pu déterminer leur résultat. De plus, 121 (4,1%) réadmissions ont été exclues.Au total, 2541 patients consécutifs ont été inclus dans les analyses avec un âge médian de 64 ans (IQR: 53-76 ans), 51% d’hommes, 56% afro-américains, la durée médiane d’hospitalisation était de 6 jours (IQR: 4-10 jours). Le délai médian de suivi était de 28,5 jours (IQR 3-53). La majorité des patients (52%, n = 1 250) avaient un IMC ≥ 30. Les comorbidités sous-jacentes supplémentaires sont détaillées dans le tableau 1. Le jour de l’admission, deux variables prédisant la gravité de la maladie et la mortalité: le score mSOFA le plus élevé et la saturation en O2 la plus faible ont été enregistrées. Cependant, 25% de la population n’avait pas de scores mSOFA disponibles, car l’enregistrement de cette mesure est devenu la norme institutionnelle un mois après l’admission à l’indice. Les autres indicateurs de gravité étaient l’admission aux soins intensifs et l’état de la ventilation mécanique. Toutes les caractéristiques initiales ont été davantage stratifiées par les quatre groupes de traitement (hydroxychloroquine seule, hydroxychloroquine + azithromycine, azithromycine seule et aucun des traitements). Le délai médian (IQR) entre l’admission et la réception d’hydroxychloroquine était de 1 jour (1-2). Les taux bruts de mortalité globale étaient de 18,1% dans l’ensemble de la cohorte, 13,5% dans le groupe hydroxychloroquine seule, 20,1% chez ceux recevant hydroxychloroquine + azithromycine, 22. 4% dans le groupe azithromycine seule et 26,4% pour aucun des médicaments (p <0,001). Un traitement d’appoint avec des corticostéroïdes (méthylprednisolone et / ou prednisone) et un tocilizumab anti-IL-6 a été administré à 68% et 4,5% des patients, respectivement.Tableau 1 Caractéristiques des patients par groupe de traitement

CaractéristiquesTotal (n = 2541)Ni Med (n = 409)HCQ seul (n = 1202)AZM seul (n = 147)HCQ + AZM (n = 783)Valeur P
Mortalité, n (%)460 (18,1)108 (26,4)162 (13,5)33 (22,4)157 (20,1)<0,001 ***
LOS de l’hôpital en jours,

moyenne ± ET, médiane (IQR)
8,3 ± 6,5,

6 (4 – 10)
5,6 ± 4,8,

(4 (3-7)
8,0 ± 5,8,

6 (4 – 10)
5,3 ± 4,5,

4 (2 – 6)
10,7 ± 7,5,

8 (5 – 14)
<0,001 ***
Âge en années,

moyenne ± ET, médiane (IQR)
63,7 ± 16,5,

64 (53 – 76)
68,1 ± 18,9,

71 (56 – 83)
63,2 ± 15,6,

53 (64 – 74)
63,3 ± 17,3,

64 (52 – 76)
62,3 ± 15,9,

62 (51 – 74)
<0,001 ***
Âge,

n (%)
<65 ans

> 65 ans
1278 (50,3)

1263 (49,7)
158 (38,6)

251 (64,1)
614 (51,1)

588 (48,9)
79 (53,7)

68 (46,3)
427 (54,5%)

356 (45,5%)
<0,001 ***
Sexe,

n (%)
Homme

Femme
1298 (51,1)

1243 (48,9)
199 (48,7)

210 (51,3)
634 (52,8)

568 (47,2)
62 (42,2)

85 (57,8)
403 (51,5%)

380 (48,5%)
0,072
Race,

n (%)
Noir

Blanc

Asiatique / Insulaire du Pacifique

Autre
1411 (55,5)

852 (33,5)

47 (1,8)

231 (9,1)
187 (45.7)

186 (45.5)

6 (1.5)

30 (7.3)
724 (60.2)

332 (27.6)

24 (2.0)

122 (10.1)
76 (51.7)

63 (42.9)

0 (0.0)

8 (5.4)
424 (54.2%)

271 (34.6%)

17 (2.2%)

71 (9.1%)
<0.001 ***
BMI,

Mean ± SD, Median (IQR)
31.7 ± 8.5,

30 (26 – 36)
28.8 ± 7.6,

28 (23 – 33)
31.9 ± 8.6,

30 (26 – 36)
31.4 ± 8.7,

29 (25 – 36)
32.9 ± 8.4,

32 (27 – 37)
<0.001 ***
BMI,

n (%)
<18.5

18.5-24.9

25.0-29.9

>30.0
48 (2.0)

430 (18.0)

662 (27.7)

1250 (52.3)
22 (5.7)

108 (28.2)

104 (27.2)

149 (38.9)
15 (1.4)

198 (17.9)

314 (28.4)

580 (52.4
3 (2.1)

25 (17.5)

49 (34.3)

66 (46.2)
8 (1.1%)

99 (13.1%)

195 (25.8%)

455 (60.1%)
<0.001 ***
Chronic Lung Disease, n (%)1619 (63.7)195 (47.7)806 (67.1)93 (63.3)525 (67.0)<0.001 ***
Immunodeficiency, n (%)30 (1.2)2 (0.5)15 (1.2)2 (1.4)11 (1.4)0.502
Cardiovascular Disease, n (%)222 (8.7)45 (11.0)100 (8.3)10 (6.8)67 (8.6)0.306
Chronic Kidney Disease, n (%)1099 (43.3)196 (47.9)528 (43.9)62 (42.2)313 (40.0)0.062
COPD, n (%)325 (12.8)58 (14.2)144 (12.0)24 (16.3)99 (12.6)0.380
Hypertension, n (%)1663 (65.4)256 (62.6)807 (67.1)93 (63.3)507 (64.8)0.324
Asthma, n (%)251 (9.9)28 (6.8)130 (10.8)19 (12.9)74 (9.5)0.069
Cancer, n (%)380 (15.0)78 (19.1)165 (13.7)17 (11.6)120 (15.3)0.041 *
Diabetes Mellitus, n (%)955 (37.6)130 (31.8)484 (40.3)45 (30.6)296 (37.8)0.006 **
Max mSOFA Score on Admission,

Mean ± SD, Median (IQR)
3.7 ± 3.0,

3 (1 – 5)
4.0 ± 3.6,

3 (1 – 6)
3.2 ± 2.7,

3 (1 – 5)
5.0 ± 3.9,

4 (2 – 6)
4.2 ± 3.1,

4 (2 – 6)
<0.001 ***
mSOFA

Score,

n (%)
<1

2-4

>5
497 (26.4)

799 (42.5)

584 (31.1)
92 (31.5)

95 (32.5)

105 (36.0)
295 (28.5)

481 (46.4)

260 (25.1)
12 (19.7)

19 (31.1)

30 (49.2)
98 (20.0%)

204 (41.5%)

189 (38.5%)
<0.001 ***
Max O2 Saturation on Admission,

Mean ± SD, Median (IQR)
90.0 ± 8.1,

(92 (89 – 94)
89.8 ± 10.9,

93 (89 – 95)
90.5 ± 6.7,

92 (89 – 94)
90.7 ± 8.7,

92 (90 – 94)
89.2 ± 8.1,

91 (88 – 93)
<0.001 ***
O2 Saturation,

n (%)

Normal (>95%)

Mild Hypoxemia (90-94%)

Mod Hypoxemia (86-89%)

Severe Hypoxemia (<85%)
504 (19.8)

1275 (50.2)

408 (16.1)

354 (13.9)
126 (30.8)

180 (44.0)

38 (9.3)

65 (15.9)
233 (19.4)

619 (51.5)

202 (16.8)

148 (12.3)
34 (23.1)

84 (57.1)

13 (8.8)

16 (10.9)
111 (14.2%)

392 (50.1%)

155 (19.8%)

125 (16.0%)
<0.001 ***
Ever in ICU, n (%)614 (24.2%)62 (15.2)243 (20.2)19 (12.9)290 (37.0)<0.001 ***
Total ICU Days,

Mean ± SD, Median (IQR)
2.3 ± 5.3,

0 (0 – 0)
0.8 ± 2.9,

0 (0 – 0)
1.9 ± 4.7,

0 (0 – 0)
0.7 ± 2.3,

0 (0 – 0)
4.0 ± 6.9,

0 (0 – 0)
<0.001 ***
Ever Mechanically Ventilated, n (%)448 (17.6%)34 (8.3)166 (13.8)14 (9.5)234 (29.9)<0.001 ***
Total Vent Days,

Mean ± SD, Median (IQR)
1.6 ± 4.5,

0 (0 – 0)
0.5 ± 2.2,

0 (0 – 0)
1.2 ± 3.7,

0 (0 – 0)
0.5 ± 2.0,

0 (0 – 0)
3,1 ± 6,1,

0 (0 – 0)
<0,001 ***
Étant donné les stéroïdes, n (%)1733 (68,2)146 (35,7)948 (78,9)57 (38,8)582 (74,3)<0,001 ***
Compte tenu du tocilizumab, n (%)114 (4,5)5 (1,2)32 (2,7)5 (3,4)72 (9.2)<0,001 ***

* Valeurs P comprises entre 0,01 et 0,05.** Valeurs P comprises entre 0,001 et 0,01.*** Valeurs P inférieures à 0,001.

La principale cause de mortalité chez les 460 patients était: 88% d’insuffisance respiratoire, 4% d’arrêt cardiaque (avec un intervalle QTc moyen depuis la dernière lecture de l’ECG de 471 ms), 8% d’autres arrêts cardiopulmonaires et une défaillance multi-organes. Aucun patient n’avait de torsades de pointes documentées.Dans le modèle de régression multivariable de la mortalité de Cox utilisant le groupe ne recevant ni hydroxychloroquine ni azithromycine comme référence, le traitement avec l’hydroxychloroquine seule a diminué le risque de mortalité de 66% (p <0,001) et l’hydroxychloroquine + azithromycine a diminué le risque de mortalité de 71% (p <0,001). Nous n’avons pas trouvé de signification statistique dans l’effet relatif du traitement d’appoint et de la mortalité. Les prédicteurs de la mortalité étaient l’âge ≥ 65 ans (HR, 2,6 [IC 95%: 1,9, 3,3]), la race blanche (HR: 1,7 [IC 95%: 1,4, 2,1]), l’IRC (HR, 1,7 [IC 95%: 1.4, 2.1]), réduction du niveau de saturation en O2 à l’admission (HR, 1.6 [IC 95%: 1.1, 2.2]) et utilisation du ventilateur pendant l’admission (HR, 2.2 [IC 95%: 1.4, 3.0]), qui étaient tous associée de façon significative à la mortalité due au COVID-19 ( tableau 2 ).Tableau 2 Modèle de régression de Cox multivariable pour la prévision de la mortalité

ParamètreValeur PTaux de dangerositéLimites de confiance à 95%
HCQ seul (contre aucun des deux médicaments)<0,001 ***0,3400,2540,455
Azithromycine seule (contre aucun des deux médicaments)0,8251.0500,6821,616
HCQ + AZM (contre aucun des deux médicaments)<0,001 ***0,2940,2180,396
Âge > 65 ans<0,001 ***2,5791,9893,345
M Sexe0,1551,1570,9461,414
Race blanche<0,001 ***1,7381,4132.137
IMC > 300,021 *0,7750,6240,962
Comorbidité pulmonaire0,3930,9080,7271.134
Comorbidité d’immunodéficience0,4291,3980,6093,206
Comorbidité cardiovasculaire0,6781.0620,8001,410
Comorbidité des maladies rénales chroniques<0,001 ***1,6991,3702.108
Comorbidité BPCO0,1701,2020,9241,563
Comorbidité de l’hypertension0,0640,7980,6281.014
Comorbidité asthmatique0,6430,9160,6321,327
Comorbidité du cancer0,5770,9330,7311.190
Comorbidité du diabète0,8220,9750,7861.211
Pourcentage de saturation en O2 <950,021 *1,4881.0632,084
Admis à l’USI0,8820,9690,6351,478
Ventilateur<0,001 ***2.1591,4273.268
Étant donné les stéroïdes0,0850,8020,6251.031
Étant donné le tocilizumab0,4900,8940,6511.228

* Valeurs P comprises entre 0,01 et 0,05** Valeurs P comprises entre 0,001 et 0,01*** Valeurs P inférieures à 0,001

Les courbes de survie de Kaplan-Meier ont montré une amélioration significative de la survie chez les patients du groupe hydroxychloroquine seule et hydroxychloroquine + azithromycine par rapport aux groupes ne recevant pas d’hydroxychloroquine et à ceux recevant l’azithromycine seule ( Fig.1 ). Les courbes de survie suggèrent que l’amélioration de la survie dans le groupe hydroxychloroquine seule persiste jusqu’à 28 jours après l’admission.

Accès LibrePublié le: 01 juillet 2020DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.06.099

Points forts

  • Au 27 mai 2020, il y avait plus de 1 678 843 cas confirmés de COVID-19 faisant plus de 100 000 morts aux États-Unis. Il n’existe actuellement aucun traitement ou vaccin efficace connu.
  • Selon un algorithme de traitement basé sur le protocole, chez les patients hospitalisés, l’utilisation d’hydroxychloroquine seule et en association avec l’azithromycine a été associée à une réduction significative de la mortalité hospitalière par rapport à l’absence d’hydroxychloroquine.
  • -Les résultats de cette étude observationnelle fournissent des données cruciales sur l’expérience de la thérapie à l’hydroxychloroquine, fournissant les directives provisoires nécessaires pour la pratique thérapeutique du COVID-19.

Abstrait

Importance

Les États-Unis sont dans une phase d’accélération de la pandémie de COVID-19. Il n’existe actuellement aucune thérapie ou vaccin efficace connu pour le traitement du SRAS-CoV-2, ce qui met en évidence l’urgence d’identifier des thérapies efficaces.

Objectif

Le but de cette étude était d’évaluer le rôle du traitement par l’hydroxychloroquine seul et en association avec l’azithromycine chez les patients hospitalisés positifs pour COVID-19.

Conception

Étude observationnelle rétrospective multicentrique

Réglage

Le système de santé Henry Ford (HFHS) dans le sud-est du Michigan: grand système de santé intégré de six hôpitaux; le plus grand des hôpitaux est un hôpital d’enseignement universitaire quaternaire de 802 lits dans la ville de Detroit, au Michigan.

Les participants

Les patients consécutifs hospitalisés avec une admission liée au COVID dans le système de santé du 10 mars 2020 au 2 mai 2020 ont été inclus. Seule la première admission a été incluse pour les patients à admissions multiples. Tous les patients évalués étaient âgés de 18 ans et plus et ont été traités comme patients hospitalisés pendant au moins 48 heures, sauf s’ils ont expiré dans les 24 heures.

Exposition

Réception d’hydroxychloroquine seule, d’hydroxychloroquine en association avec de l’azithromycine, de l’azithromycine seule ou ni l’un ni l’autre.

Résultat principal

Le résultat principal était la mortalité hospitalière.

Résultats

Sur 2 541 patients, avec une durée d’hospitalisation totale médiane de 6 jours (IQR: 4-10 jours), l’âge médian était de 64 ans (IQR: 53-76 ans), 51% d’hommes, 56% afro-américains, avec un temps médian à suivre -up de 28,5 jours (IQR: 3-53). La mortalité globale à l’hôpital était de 18,1% (IC à 95%: 16,6% -19,7%); par traitement: hydroxychloroquine + azithromycine, 157/783 (20,1% [IC 95%: 17,3% -23,0%]), hydroxychloroquine seule, 162/1202 (13,5% [IC 95%: 11,6% -15,5%]), azithromycine seule , 33/147 (22,4% [IC 95%: 16,0% -30,1%]), et aucun des médicaments, 108/409 (26,4% [IC 95%: 22,2% -31,0%]). La principale cause de mortalité était l’insuffisance respiratoire (88%); aucun patient n’avait de torsades de pointes documentées. D’après la modélisation de régression de Cox, les prédicteurs de la mortalité étaient l’âge >65 ans (HR: 2,6 [IC 95%: 1,9-3,3]), race blanche (HR: 1,7 [IC 95%: 1,4-2,1]), IRC (HR: 1,7 [IC 95%: 1,4-2,1]), réduction du niveau de saturation en O2 à l’admission (HR: 1,5 [IC 95%: 1,1-2,1]) et l’utilisation du ventilateur pendant l’admission (HR: 2,2 [IC 95%: 1,4-3,3]). L’hydroxychloroquine a permis de réduire le rapport de risque de 66% et l’hydroxychloroquine + azithromycine de 71% par rapport à aucun des deux traitements (p <0,001).

Conclusions et pertinence

Dans cette évaluation multi-hospitalière, lors du contrôle des facteurs de risque COVID-19, le traitement par l’hydroxychloroquine seule et en association avec l’azithromycine a été associé à une réduction de la mortalité associée au COVID-19. Des essais prospectifs sont nécessaires pour examiner cet impact.

Mots clés

introduction

Au 27 mai 2020, il y avait plus de 1 678 843 cas confirmés de COVID-19 faisant plus de 100 000 morts aux États-Unis. (Cas aux États-Unis, 2020) Il n’existe actuellement aucun traitement ou vaccin efficace connu. Le besoin urgent d’agents thérapeutiques a entraîné la réaffectation et le redéploiement d’agents expérimentaux (McCreary et Pogue, 2020Sanders et al., 2020).L’hydroxychloroquine, un antipaludéen et un agent immunomodulateur et un analogue plus sûr de la chloroquine, a démontré une activité antivirale contre le SRAS-CoV-2. (Wang et al., 2020aLiu et al., 2020Yao et al., 2020La cardiotoxicité des antipaludiques – OMS, 2017) Il est supposé exercer une activité antivirale directe en augmentant le pH intracellulaire entraînant une diminution de la fusion phago-lysosome, altérant la glycosylation des récepteurs viraux. De plus, il a un effet immunomodulateur en inhibant la signalisation des récepteurs de type péage, en diminuant la production de cytokines, en particulier IL-1 et IL-6. (Savarino et al., 2003) Les données antérieures suggèrent également un effet anti-thrombotique potentiel (Jung et al., 2010). L’azithromycine, un antibiotique macrolide, possède des propriétés antivirales in vitro telles qu’une diminution de la réplication virale, un blocage de l’entrée dans les cellules hôtes et un effet immunomodulateur potentiel. (Tran et al., 2019) Une étude in vitro a démontré une activité synergique de la combinaison d’hydroxychloroquine et d’azithromycine contre le SRAS-CoV-2. (Andreani et al., 2020) Un petit essai ouvert non randomisé en France a rapporté une fréquence plus élevée de clairance du SRAS-CoV-2 après six jours de traitement avec l’hydroxychloroquine seule ou l’hydroxychloroquine en association avec de l’azithromycine par rapport au groupe témoin non traité (70% contre 12,5%; P < 0,001). (Gautret et al., 2020a). D’autres études antérieures sur l’hydroxychloroquine ont rapporté des résultats contradictoires (Gao et al., 2020Gautret et al., 2020bJun et al., 2020Tang et al., 2020Chen et al., 2020Yu et al., 2020Geleris et al., 2020Rosenberg et al., 2020Magagnoli et al., 2020Million et al., 2020). Le 15 juin 2020, la FDA des États-Unis a révoqué l’autorisation d’utilisation d’urgence (EUA) pour utiliser l’hydroxychloroquine et la chloroquine pour traiter COVID-19 chez certains patients hospitalisés lorsque les données des essais cliniques ne sont pas disponibles ou que la participation n’est pas possible (Anon, 2020).Actuellement, des essais randomisés d’hydroxychloroquine pour le traitement et la chimioprophylaxie sont en cours. (Thérapie antivirale, 2020Résultats liés à COVID-19, 2020Essai de traitements pour COVID-19 chez les adultes hospitalisés, 2020Pagliano et al., 2020) Sur la base de ces premiers rapports, l’hydroxychloroquine seule et en association avec l’azithromycine a été incorporée dans nos directives cliniques institutionnelles pour le traitement des patients hospitalisés avec COVID-19. Nous avons examiné l’association entre l’utilisation d’hydroxychloroquine et la mortalité dans une large cohorte de patients COVID-19 hospitalisés.

Les méthodes

 RÉGLAGE

Il s’agit d’une étude de cohorte rétrospective comparative évaluant les résultats cliniques de tous les patients consécutifs hospitalisés au Henry Ford Health System (HFHS) dans le sud-est du Michigan et traités pour COVID-19. L’organisation est un grand système de santé intégré de six hôpitaux; le plus grand des hôpitaux est un hôpital d’enseignement universitaire quaternaire de 802 lits dans la ville de Detroit, au Michigan. L’approbation de cette étude a été accordée par le Henry Ford Hospital IRB (# 13897).

 LES PATIENTS

Les patients avec une admission liée au COVID dans le système de santé du 10 mars 2020 au 2 mai 2020 ont été inclus. Seule la première admission a été incluse pour les patients à admissions multiples. Tous les patients ont été hospitalisés dans notre service d’urgence. Une admission liée au COVID était définie comme une hospitalisation au cours de laquelle le patient avait un test positif pour le SRAS-CoV-2. Le diagnostic de SARS-CoV-2 a été confirmé par un test positif de réaction en chaîne par transcriptase inverse-polymérase (RT-PCR) à partir d’un échantillon nasopharyngé. Tous les patients évalués étaient âgés de 18 ans et plus et ont été traités comme des patients hospitalisés pendant au moins 48 heures, sauf s’ils ont expiré dans la période de temps. L’objectif principal était d’évaluer l’expérience de traitement avec l’hydroxychloroquine par rapport à l’hydroxychloroquine + azithromycine, l’azithromycine seule et d’autres traitements pour COVID-19. Les traitements étaient régis par le protocole, uniformes dans tous les hôpitaux et établis par un groupe de travail interdisciplinaire COVID-19 à l’échelle du système. L’hydroxychloroquine a été dosée à 400 mg deux fois par jour pendant 2 doses le jour 1, puis 200 mg deux fois par jour aux jours 2-5. L’azithromycine a été dosée à 500 mg une fois par jour le jour 1, puis à 250 mg une fois par jour pendant les 4 jours suivants. L’association d’hydroxychloroquine + d’azithromycine était réservée à certains patients atteints de COVID-19 sévère et présentant des facteurs de risque cardiaque minimes. Un algorithme basé sur l’électrocardiogramme (ECK) a été utilisé pour l’utilisation de l’hydroxychloroquine. Un QTc> 500 ms était considéré comme un risque cardiaque élevé et, par conséquent, l’hydroxychloroquine était réservée aux patients atteints d’une maladie grave avec surveillance télémétrique et contrôles QTc en série.

 SOURCE D’INFORMATION

La source de données pour l’analyse des informations sur les patients est dérivée des dossiers médicaux électroniques dans le système d’information électronique. Les variables d’étude recueillies sur chaque patient étaient les suivantes: 1) données démographiques des patients: âge, sexe, race, indice de masse corporelle (IMC) à l’admission, stratifiés en quatre catégories: <18,5; 18,5-24,9; 25,0-29,9 et ≥ 30; 2) caractéristiques cliniques: date d’admission, date de sortie, durée du séjour (LOS), comorbidités, y compris: maladie cardiovasculaire (MCV), maladie pulmonaire chronique, maladie rénale chronique (IRC), hypertension, asthme, maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), diabète sucré, immunodéficience et cancer (définis comme actifs ou passés / résolus). De plus, le statut de l’unité de soins intensifs (USI) et l’utilisation du ventilateur à tout moment pendant l’admission, le niveau minimum de saturation en O2 collecté le jour de l’admission aux urgences et le score maximal modifié d’évaluation de la défaillance d’organe séquentielle (mSOFA) à l’admission ont également été collectés. Le score mSOFA est prédictif de la mortalité en USI en utilisant une précision similaire au score SOFA complet sans tests de laboratoire substantiels (ABG, LFT) pour terminer. (Grissom et al., 2010) La durée et les doses de toutes les thérapies pour COVID-19 ont été collectées.

 ÉTUDE ENDPOINT

Le critère d’évaluation principal était la mortalité hospitalière dans chaque groupe de traitement. Tous les décès ont été examinés en détail par l’équipe d’étude.

 ANALYSES STATISTIQUES

Les caractéristiques démographiques et cliniques ont été résumées de manière descriptive pour tous les patients et sous-groupes par groupe de traitement, afin de tester l’hypothèse nulle selon laquelle le traitement entre l’hydroxychloroquine, l’hydroxychloroquine + azithromycine, l’azithromycine et autres (pas d’hydroxychloroquine ou d’azithromycine) était similaire. Des modèles de régression multivariable de Cox et des courbes de survie de Kaplan-Meier ont été utilisés pour comparer la survie entre les groupes de traitement tout en contrôlant les données démographiques (par exemple, l’âge, le sexe), les conditions médicales préexistantes (par exemple les maladies cardiovasculaires, les maladies pulmonaires) et la gravité de la maladie clinique (mSOFA, saturation en O2) . Des comparaisons bivariées des 4 groupes de médicaments ont été faites en utilisant une analyse de variance ou des tests de Kruskal-Wallis pour les variables continues, et des tests du chi carré ou des tests exacts de Fisher pour les variables catégorielles. Une analyse supplémentaire a été réalisée en utilisant l’appariement des scores de propension pour comparer les résultats de la mortalité entre les groupes de traitement. Un score de propension a été créé pour chaque patient en fonction de l’ensemble des caractéristiques des patients utilisées dans le modèle de régression de Cox. Par la suite, 1 à 1 correspondances de patients ayant reçu de l’hydroxychloroquine (soit de l’hydroxychloroquine seule ou en association avec de l’azithromycine) et des patients n’ayant pas reçu d’hydroxychloroquine sur la base du score de propension exact ont été observées. Le statut de groupe apparié résultant a été placé dans son propre modèle de régression de Cox comme prédicteur de mortalité avec un tracé de Kaplan-Meier résumant les courbes de survie des deux groupes appariés. Les valeurs de p <0,05 ont été considérées comme statistiquement significatives. De plus, les temps de survie médians par strate de traitement ont été calculés pour approximer le pronostic. Aucune imputation n’a été effectuée pour les données manquantes. Toutes les données ont été analysées à l’aide du logiciel SPSS version 26 (IBM SPSS Statistics pour Windows, version 26, IBM Corp., Armonk, NY, USA) et STATA (StataCorp. 2019. Stata Statistical Software: Release 16. College Station, TX: StataCorp LLC ) et SAS version 9.4.

Résultats

Le premier cas de COVID-19 confirmé au HFHS par RT-PCR était le 10 mars 2020, tous les patients admis avant le 10 mars et testés positifs par la suite ont également été inclus dans les analyses. Il y a eu un total de 2 948 admissions de COVID-19, dont 267 (9%) patients n’avaient pas été libérés, 15 (0,5%) laissés contre l’avis d’un médecin et quatre (0,1%) ont été transférés dans un autre établissement de santé; ces patients ont été exclus de l’analyse car nous n’avons pas pu déterminer leur résultat. De plus, 121 (4,1%) réadmissions ont été exclues.Au total, 2541 patients consécutifs ont été inclus dans les analyses avec un âge médian de 64 ans (IQR: 53-76 ans), 51% d’hommes, 56% afro-américains, la durée médiane d’hospitalisation était de 6 jours (IQR: 4-10 jours). Le délai médian de suivi était de 28,5 jours (IQR 3-53). La majorité des patients (52%, n = 1 250) avaient un IMC ≥ 30. Les comorbidités sous-jacentes supplémentaires sont détaillées dans le tableau 1. Le jour de l’admission, deux variables prédisant la gravité de la maladie et la mortalité: le score mSOFA le plus élevé et la saturation en O2 la plus faible ont été enregistrées. Cependant, 25% de la population n’avait pas de scores mSOFA disponibles, car l’enregistrement de cette mesure est devenu la norme institutionnelle un mois après l’admission à l’indice. Les autres indicateurs de gravité étaient l’admission aux soins intensifs et l’état de la ventilation mécanique. Toutes les caractéristiques initiales ont été davantage stratifiées par les quatre groupes de traitement (hydroxychloroquine seule, hydroxychloroquine + azithromycine, azithromycine seule et aucun des traitements). Le délai médian (IQR) entre l’admission et la réception d’hydroxychloroquine était de 1 jour (1-2). Les taux bruts de mortalité globale étaient de 18,1% dans l’ensemble de la cohorte, 13,5% dans le groupe hydroxychloroquine seule, 20,1% chez ceux recevant hydroxychloroquine + azithromycine, 22. 4% dans le groupe azithromycine seule et 26,4% pour aucun des médicaments (p <0,001). Un traitement d’appoint avec des corticostéroïdes (méthylprednisolone et / ou prednisone) et un tocilizumab anti-IL-6 a été administré à 68% et 4,5% des patients, respectivement.Tableau 1 Caractéristiques des patients par groupe de traitement

CaractéristiquesTotal (n = 2541)Ni Med (n = 409)HCQ seul (n = 1202)AZM seul (n = 147)HCQ + AZM (n = 783)Valeur P
Mortalité, n (%)460 (18,1)108 (26,4)162 (13,5)33 (22,4)157 (20,1)<0,001 ***
LOS de l’hôpital en jours,

moyenne ± ET, médiane (IQR)
8,3 ± 6,5,

6 (4 – 10)
5,6 ± 4,8,

(4 (3-7)
8,0 ± 5,8,

6 (4 – 10)
5,3 ± 4,5,

4 (2 – 6)
10,7 ± 7,5,

8 (5 – 14)
<0,001 ***
Âge en années,

moyenne ± ET, médiane (IQR)
63,7 ± 16,5,

64 (53 – 76)
68,1 ± 18,9,

71 (56 – 83)
63,2 ± 15,6,

53 (64 – 74)
63,3 ± 17,3,

64 (52 – 76)
62,3 ± 15,9,

62 (51 – 74)
<0,001 ***
Âge,

n (%)
<65 ans

> 65 ans
1278 (50,3)

1263 (49,7)
158 (38,6)

251 (64,1)
614 (51,1)

588 (48,9)
79 (53,7)

68 (46,3)
427 (54,5%)

356 (45,5%)
<0,001 ***
Sexe,

n (%)
Homme

Femme
1298 (51,1)

1243 (48,9)
199 (48,7)

210 (51,3)
634 (52,8)

568 (47,2)
62 (42,2)

85 (57,8)
403 (51,5%)

380 (48,5%)
0,072
Race,

n (%)
Noir

Blanc

Asiatique / Insulaire du Pacifique

Autre
1411 (55,5)

852 (33,5)

47 (1,8)

231 (9,1)
187 (45.7)

186 (45.5)

6 (1.5)

30 (7.3)
724 (60.2)

332 (27.6)

24 (2.0)

122 (10.1)
76 (51.7)

63 (42.9)

0 (0.0)

8 (5.4)
424 (54.2%)

271 (34.6%)

17 (2.2%)

71 (9.1%)
<0.001 ***
BMI,

Mean ± SD, Median (IQR)
31.7 ± 8.5,

30 (26 – 36)
28.8 ± 7.6,

28 (23 – 33)
31.9 ± 8.6,

30 (26 – 36)
31.4 ± 8.7,

29 (25 – 36)
32.9 ± 8.4,

32 (27 – 37)
<0.001 ***
BMI,

n (%)
<18.5

18.5-24.9

25.0-29.9

>30.0
48 (2.0)

430 (18.0)

662 (27.7)

1250 (52.3)
22 (5.7)

108 (28.2)

104 (27.2)

149 (38.9)
15 (1.4)

198 (17.9)

314 (28.4)

580 (52.4
3 (2.1)

25 (17.5)

49 (34.3)

66 (46.2)
8 (1.1%)

99 (13.1%)

195 (25.8%)

455 (60.1%)
<0.001 ***
Chronic Lung Disease, n (%)1619 (63.7)195 (47.7)806 (67.1)93 (63.3)525 (67.0)<0.001 ***
Immunodeficiency, n (%)30 (1.2)2 (0.5)15 (1.2)2 (1.4)11 (1.4)0.502
Cardiovascular Disease, n (%)222 (8.7)45 (11.0)100 (8.3)10 (6.8)67 (8.6)0.306
Chronic Kidney Disease, n (%)1099 (43.3)196 (47.9)528 (43.9)62 (42.2)313 (40.0)0.062
COPD, n (%)325 (12.8)58 (14.2)144 (12.0)24 (16.3)99 (12.6)0.380
Hypertension, n (%)1663 (65.4)256 (62.6)807 (67.1)93 (63.3)507 (64.8)0.324
Asthma, n (%)251 (9.9)28 (6.8)130 (10.8)19 (12.9)74 (9.5)0.069
Cancer, n (%)380 (15.0)78 (19.1)165 (13.7)17 (11.6)120 (15.3)0.041 *
Diabetes Mellitus, n (%)955 (37.6)130 (31.8)484 (40.3)45 (30.6)296 (37.8)0.006 **
Max mSOFA Score on Admission,

Mean ± SD, Median (IQR)
3.7 ± 3.0,

3 (1 – 5)
4.0 ± 3.6,

3 (1 – 6)
3.2 ± 2.7,

3 (1 – 5)
5.0 ± 3.9,

4 (2 – 6)
4.2 ± 3.1,

4 (2 – 6)
<0.001 ***
mSOFA

Score,

n (%)
<1

2-4

>5
497 (26.4)

799 (42.5)

584 (31.1)
92 (31.5)

95 (32.5)

105 (36.0)
295 (28.5)

481 (46.4)

260 (25.1)
12 (19.7)

19 (31.1)

30 (49.2)
98 (20.0%)

204 (41.5%)

189 (38.5%)
<0.001 ***
Max O2 Saturation on Admission,

Mean ± SD, Median (IQR)
90.0 ± 8.1,

(92 (89 – 94)
89.8 ± 10.9,

93 (89 – 95)
90.5 ± 6.7,

92 (89 – 94)
90.7 ± 8.7,

92 (90 – 94)
89.2 ± 8.1,

91 (88 – 93)
<0.001 ***
O2 Saturation,

n (%)

Normal (>95%)

Mild Hypoxemia (90-94%)

Mod Hypoxemia (86-89%)

Severe Hypoxemia (<85%)
504 (19.8)

1275 (50.2)

408 (16.1)

354 (13.9)
126 (30.8)

180 (44.0)

38 (9.3)

65 (15.9)
233 (19.4)

619 (51.5)

202 (16.8)

148 (12.3)
34 (23.1)

84 (57.1)

13 (8.8)

16 (10.9)
111 (14.2%)

392 (50.1%)

155 (19.8%)

125 (16.0%)
<0.001 ***
Ever in ICU, n (%)614 (24.2%)62 (15.2)243 (20.2)19 (12.9)290 (37.0)<0.001 ***
Total ICU Days,

Mean ± SD, Median (IQR)
2.3 ± 5.3,

0 (0 – 0)
0.8 ± 2.9,

0 (0 – 0)
1.9 ± 4.7,

0 (0 – 0)
0.7 ± 2.3,

0 (0 – 0)
4.0 ± 6.9,

0 (0 – 0)
<0.001 ***
Ever Mechanically Ventilated, n (%)448 (17.6%)34 (8.3)166 (13.8)14 (9.5)234 (29.9)<0.001 ***
Total Vent Days,

Mean ± SD, Median (IQR)
1.6 ± 4.5,

0 (0 – 0)
0.5 ± 2.2,

0 (0 – 0)
1.2 ± 3.7,

0 (0 – 0)
0.5 ± 2.0,

0 (0 – 0)
3,1 ± 6,1,

0 (0 – 0)
<0,001 ***
Étant donné les stéroïdes, n (%)1733 (68,2)146 (35,7)948 (78,9)57 (38,8)582 (74,3)<0,001 ***
Compte tenu du tocilizumab, n (%)114 (4,5)5 (1,2)32 (2,7)5 (3,4)72 (9.2)<0,001 ***

* Valeurs P comprises entre 0,01 et 0,05.** Valeurs P comprises entre 0,001 et 0,01.*** Valeurs P inférieures à 0,001.

La principale cause de mortalité chez les 460 patients était: 88% d’insuffisance respiratoire, 4% d’arrêt cardiaque (avec un intervalle QTc moyen depuis la dernière lecture de l’ECG de 471 ms), 8% d’autres arrêts cardiopulmonaires et une défaillance multi-organes. Aucun patient n’avait de torsades de pointes documentées.Dans le modèle de régression multivariable de la mortalité de Cox utilisant le groupe ne recevant ni hydroxychloroquine ni azithromycine comme référence, le traitement avec l’hydroxychloroquine seule a diminué le risque de mortalité de 66% (p <0,001) et l’hydroxychloroquine + azithromycine a diminué le risque de mortalité de 71% (p <0,001). Nous n’avons pas trouvé de signification statistique dans l’effet relatif du traitement d’appoint et de la mortalité. Les prédicteurs de la mortalité étaient l’âge ≥ 65 ans (HR, 2,6 [IC 95%: 1,9, 3,3]), la race blanche (HR: 1,7 [IC 95%: 1,4, 2,1]), l’IRC (HR, 1,7 [IC 95%: 1.4, 2.1]), réduction du niveau de saturation en O2 à l’admission (HR, 1.6 [IC 95%: 1.1, 2.2]) et utilisation du ventilateur pendant l’admission (HR, 2.2 [IC 95%: 1.4, 3.0]), qui étaient tous associée de façon significative à la mortalité due au COVID-19 ( tableau 2 ).Tableau 2 Modèle de régression de Cox multivariable pour la prévision de la mortalité

ParamètreValeur PTaux de dangerositéLimites de confiance à 95%
HCQ seul (contre aucun des deux médicaments)<0,001 ***0,3400,2540,455
Azithromycine seule (contre aucun des deux médicaments)0,8251.0500,6821,616
HCQ + AZM (contre aucun des deux médicaments)<0,001 ***0,2940,2180,396
Âge > 65 ans<0,001 ***2,5791,9893,345
M Sexe0,1551,1570,9461,414
Race blanche<0,001 ***1,7381,4132.137
IMC > 300,021 *0,7750,6240,962
Comorbidité pulmonaire0,3930,9080,7271.134
Comorbidité d’immunodéficience0,4291,3980,6093,206
Comorbidité cardiovasculaire0,6781.0620,8001,410
Comorbidité des maladies rénales chroniques<0,001 ***1,6991,3702.108
Comorbidité BPCO0,1701,2020,9241,563
Comorbidité de l’hypertension0,0640,7980,6281.014
Comorbidité asthmatique0,6430,9160,6321,327
Comorbidité du cancer0,5770,9330,7311.190
Comorbidité du diabète0,8220,9750,7861.211
Pourcentage de saturation en O2 <950,021 *1,4881.0632,084
Admis à l’USI0,8820,9690,6351,478
Ventilateur<0,001 ***2.1591,4273.268
Étant donné les stéroïdes0,0850,8020,6251.031
Étant donné le tocilizumab0,4900,8940,6511.228

* Valeurs P comprises entre 0,01 et 0,05** Valeurs P comprises entre 0,001 et 0,01*** Valeurs P inférieures à 0,001

Les courbes de survie de Kaplan-Meier ont montré une amélioration significative de la survie chez les patients du groupe hydroxychloroquine seule et hydroxychloroquine + azithromycine par rapport aux groupes ne recevant pas d’hydroxychloroquine et à ceux recevant l’azithromycine seule ( Fig.1 ). Les courbes de survie suggèrent que l’amélioration de la survie dans le groupe hydroxychloroquine seule persiste jusqu’à 28 jours après l’admission.

Fig. 1
Fig.1 XXX.Agrandir l’imageTélécharger l’image haute résolutionTélécharger (PPT)

En outre, un total de 190 patients atteints d’hydroxychloroquine correspondait exactement à 190 patients correspondants traités sans hydroxychloroquine sur la base du score de propension sous-jacent exact. Le tableau 3 contient un résumé descriptif de ces patients dans les paramètres d’appariement sans correspondance et de propension, confirmant que les groupes d’appariement de propension ont des caractéristiques de patient sous-jacentes identiques. Le résultat de la régression de Cox pour les deux groupes appariés à la propension ( tableau 4) indique que le traitement par l’hydroxychloroquine a entraîné une diminution du rapport de risque de mortalité de 51% (p = 0,009). Les courbes de survie de Kaplan-Meier résultantes dans le cadre d’appariement de la propension ont montré une survie significativement meilleure dans le groupe traité par l’hydroxychloroquine, la survie améliorée persistant jusqu’à 28 jours après l’admission ( Fig.2 ).Tableau 3 Caractéristiques des patients ayant reçu ou n’ayant pas reçu HCQ avant et après l’appariement du score de propension

CaractéristiquesPatients inégalésPatients correspondant à la propension
Étant donné HCQ (N = 1985)HCQ non administré (N = 556)Étant donné HCQ (N = 190)HCQ non donné (N = 190)
Âge > 65 ans944 (47,6%)319 (57,4%)96 (50,5%)96 (50,5%)
Sexe masculin1037 (52,2%)261 (46,9%)88 (46,3%)88 (46,3%)
Race blanche603 (30,4%)249 (44,8%)67 (35,3%)67 (35,3%)
IMC > 301035 (55,5%)215 (40,9%)87 (45,8%)87 (45,8%)
Comorbidité pulmonaire1331 (67,1%)288 (51,8%)103 (54,2%)103 (54,2%)
Comorbidité d’immunodéficience26 (1,3%)4 (0,7%)1 (0,5%)1 (0,5%)
Comorbidité cardiovasculaire167 (8,4%)55 (9,9%)7 (3,7%)7 (3,7%)
Comorbidité des maladies rénales chroniques841 (42,4%)258 (46,4%)69 (36,3%)69 (36,3%)
Comorbidité BPCO243 (12,2%)82 (14,7%)10 (5,3%)10 (5,3%)
Comorbidité de l’hypertension1314 (66,2%)349 (62,8%)118 (62,1%)118 (62,1%)
Comorbidité asthmatique204 (10,3%)47 (8,5%)6 (3,2%)6 (3,2%)
Comorbidité du cancer285 (14,4%)95 (17,1%)8 (4,2%)8 (4,2%)
Comorbidité du diabète780 (39,3%)175 (31,5%)51 (26,8%)51 (26,8%)
Pourcentage de saturation en O2 < 951641 (82,7%)396 (71,2%)141 (74,2%)141 (74,2%)
Admis à l’USI533 (26,9%)81 (14,6%)12 (6,3%)12 (6,3%)
Ventilateur400 (20,2%)48 (8,6%)10 (5,3%)10 (5,3%)
Étant donné les stéroïdes1530 (77,1%)203 (36,5%)84 (44,2%)84 (44,2%)
Étant donné le tocilizumab104 (5,2%)10 (1,8%)2 (1,1%)2 (1,1%)

Tableau 4 Résultat de la régression de Cox en fonction de la propension pour la prévision de la mortalité

ParamètreValeur PTaux de dangerositéLimites de confiance à 95%
Étant donné HCQ0,009 **0,4870,2850,832

** Valeur P comprise entre 0,001 et 0,01.

Fig.2
Fig.2 XXX.Agrandir l’imageTélécharger l’image haute résolutionTélécharger (PPT)

Discussion

Les résultats de cette étude démontrent que dans un cadre hospitalier strictement contrôlé, basé sur un protocole, le traitement par l’hydroxychloroquine seule et l’hydroxychloroquine + azithromycine était associé à une réduction significative de la mortalité chez les patients hospitalisés avec COVID-19. Dans cette étude, parmi l’une des plus grandes cohortes de patients hospitalisés COVID-19 (n = 2 541) réunies dans une seule institution, la mortalité globale associée à COVID-19 à l’hôpital était de 18,1%, reflétant une prévalence élevée de conditions comorbides dans COVID- 19 patients admis dans notre établissement. Les prédicteurs indépendants de la mortalité dans notre étude comprenaient l’âge ≥ 65 ans, l’IRC et les maladies graves à la présentation initiale, mesurés par les niveaux de saturation en oxygène à l’admission, et l’utilisation du ventilateur reflète des résultats similaires à ceux rapportés dans les études antérieures. (Rio et Malani, 2020) Ces prédicteurs soulignent également le risque élevé de COVID-19 ressenti par les résidents de notre population hospitalière dans la région métropolitaine de Detroit, Michigan. Le Michigan fait partie des États où le nombre de cas de COVID-19 et de décès est le plus élevé. À Détroit, nos résidents souffrent d’importantes disparités sociales et raciales préexistantes qui exposent nos patients à un risque accru de maladie grave et à une mortalité plus élevée. (Cas aux États-Unis, 2020)Dans la présente étude, une analyse multivariée réalisée à l’aide de la modélisation de régression de Cox et de l’appariement des scores de propension pour contrôler les facteurs de confusion potentiels a affirmé que le traitement par l’hydroxychloroquine seule et l’hydroxychloroquine en association avec l’azithromycine était associé à une survie plus élevée chez les patients atteints de COVID-19. Les patients qui n’ont reçu ni médicament ni azithromycine seuls présentaient le risque cumulatif le plus élevé. Les avantages de l’hydroxychloroquine dans notre cohorte par rapport aux études précédentes peuvent être liés à son utilisation au début de l’évolution de la maladie avec une posologie standardisée et sûre, des critères d’inclusion, des comorbidités ou une cohorte plus importante. La physiopathologie postulée de COVID-19 de la phase d’infection virale initiale suivie de la réponse hyperimmunisée suggère un bénéfice potentiel d’une administration précoce d’hydroxychloroquine pour ses propriétés antivirales et antithrombotiques. Un traitement ultérieur chez les patients qui ont déjà connu une réponse hyperimmunitaire ou une maladie grave est moins susceptible d’être bénéfique. D’autres ont montré que les patients hospitalisés par COVID-19 ne sont pas diagnostiqués dans la communauté et se détériorent souvent rapidement lorsqu’ils sont hospitalisés pour une maladie fulminante. (Mc McCullough et Arunthamakun, 2020)Les limites de notre analyse comprennent le plan d’étude rétrospectif, non randomisé et non aveugle. De plus, aucune information sur la durée des symptômes avant l’hospitalisation n’était disponible pour l’analyse. Cependant, notre étude est remarquable pour l’utilisation d’une cohorte de patients consécutifs d’une institution multi-hospitalière, des directives de traitement clinique institutionnelles régulièrement mises à jour et standardisées et un algorithme basé sur l’intervalle QTc spécifiquement conçu pour assurer l’utilisation sûre de l’hydroxychloroquine. Pour atténuer les limites potentielles associées à la documentation manquante ou inexacte dans les dossiers médicaux électroniques, nous avons examiné manuellement tous les décès pour confirmer le principal résultat de mortalité et déterminer la cause du décès. Un examen de nos données de mortalité COVID-19 n’a révélé aucune arythmie cardiaque majeure; Plus précisément, pas de torsades de pointes observées avec le traitement à l’hydroxychloroquine. Cette constatation peut s’expliquer de deux manières. Premièrement, notre population de patients a reçu une intervention médicale précoce agressive et était moins sujette au développement de myocardite et d’inflammation cardiaque fréquemment observées aux stades ultérieurs de la maladie COVID-19. Deuxièmement, et surtout, la télémétrie en milieu hospitalier avec des protocoles d’électrolyte établis a été rigoureusement appliquée à notre population et la surveillance des troubles du rythme cardiaque a été efficace pour contrôler les événements indésirables. D’autres points forts étaient l’inclusion d’une composition multiraciale des patients, la confirmation de tous les patients pour une infection par PCR et le contrôle de divers facteurs de confusion, y compris les caractéristiques des patients telles que la gravité de la maladie par appariement de la propension. Cette constatation peut s’expliquer de deux manières. Premièrement, notre population de patients a reçu une intervention médicale précoce agressive et était moins sujette au développement de myocardite et d’inflammation cardiaque fréquemment observées aux stades ultérieurs de la maladie COVID-19. Deuxièmement, et surtout, la télémétrie en milieu hospitalier avec des protocoles d’électrolyte établis a été rigoureusement appliquée à notre population et la surveillance des troubles du rythme cardiaque a été efficace pour contrôler les événements indésirables. D’autres points forts étaient l’inclusion d’une composition multiraciale des patients, la confirmation de tous les patients pour une infection par PCR et le contrôle de divers facteurs de confusion, y compris les caractéristiques des patients telles que la gravité de la maladie par appariement de la propension. Cette constatation peut s’expliquer de deux manières. Premièrement, notre population de patients a reçu une intervention médicale précoce agressive et était moins sujette au développement de myocardite et d’inflammation cardiaque fréquemment observées aux stades ultérieurs de la maladie COVID-19. Deuxièmement, et surtout, la télémétrie en milieu hospitalier avec des protocoles d’électrolyte établis a été rigoureusement appliquée à notre population et la surveillance des troubles du rythme cardiaque a été efficace pour contrôler les événements indésirables. D’autres points forts étaient l’inclusion d’une composition multiraciale des patients, la confirmation de tous les patients pour une infection par PCR et le contrôle de divers facteurs de confusion, y compris les caractéristiques des patients telles que la gravité de la maladie par appariement de la propension. et étaient moins sujettes au développement d’une myocardite et d’une inflammation cardiaque fréquemment observées aux stades ultérieurs de la maladie à COVID-19. Deuxièmement, et surtout, la télémétrie en milieu hospitalier avec des protocoles d’électrolyte établis a été rigoureusement appliquée à notre population et la surveillance des troubles du rythme cardiaque a été efficace pour contrôler les événements indésirables. D’autres points forts étaient l’inclusion d’une composition multiraciale des patients, la confirmation de tous les patients pour une infection par PCR et le contrôle de divers facteurs de confusion, y compris les caractéristiques des patients telles que la gravité de la maladie par appariement de la propension. et étaient moins sujettes au développement d’une myocardite et d’une inflammation cardiaque fréquemment observées aux stades ultérieurs de la maladie à COVID-19. Deuxièmement, et surtout, la télémétrie en milieu hospitalier avec des protocoles d’électrolyte établis a été rigoureusement appliquée à notre population et la surveillance des troubles du rythme cardiaque a été efficace pour contrôler les événements indésirables. D’autres points forts étaient l’inclusion d’une composition multiraciale des patients, la confirmation de tous les patients pour une infection par PCR et le contrôle de divers facteurs de confusion, y compris les caractéristiques des patients telles que la gravité de la maladie par appariement de la propension. la télémétrie en milieu hospitalier avec des protocoles d’électrolyte établis a été rigoureusement appliquée à notre population et la surveillance des troubles du rythme cardiaque a été efficace pour contrôler les événements indésirables. D’autres points forts étaient l’inclusion d’une composition multiraciale des patients, la confirmation de tous les patients pour une infection par PCR et le contrôle de divers facteurs de confusion, y compris les caractéristiques des patients telles que la gravité de la maladie par appariement de la propension. la télémétrie en milieu hospitalier avec des protocoles d’électrolyte établis a été rigoureusement appliquée à notre population et la surveillance des troubles du rythme cardiaque a été efficace pour contrôler les événements indésirables. D’autres points forts étaient l’inclusion d’une composition multiraciale des patients, la confirmation de tous les patients pour une infection par PCR et le contrôle de divers facteurs de confusion, y compris les caractéristiques des patients telles que la gravité de la maladie par appariement de la propension.Des études rétrospectives d’observation récentes et des essais randomisés d’hydroxychloroquine ont rapporté des résultats variables. (Gautret et al., 2020aGao et al., 2020Gautret et al., 2020bJun et al., 2020Tang et al., 2020Chen et al., 2020Yu et al., 2020Geleris et al., 2020Rosenberg et al., 2020Magagnoli et al., 2020Million et al., 2020) Dans une étude contrôlée randomisée portant sur 62 patients chinois atteints de COVID-19, l’hydroxychloroquine a été associée à une réduction de la durée de la fièvre et du délai de toux et à une résolution de la pneumonie (Chen et al., 2020). En revanche, une étude de 1376 patients COVID-19 hospitalisés consécutifs à New York qui ont utilisé l’insuffisance respiratoire comme critère principal de jugement n’a trouvé aucune réduction significative de la probabilité de décès ou d’intubation chez ceux qui reçoivent de l’hydroxychloroquine par rapport à ceux qui ne l’ont pas fait. (Geleris et al., 2020) Dans une étude de cohorte multicentrique séparée portant sur 1438 patients de 25 hôpitaux de New York, aucune réduction de la mortalité des patients hospitalisés n’a été observée avec le traitement par l’hydroxychloroquine (Rosenberg et al., 2020). Parmi un certain nombre de limites, cette étude incluait des patients qui avaient commencé un traitement à l’hydroxychloroquine à tout moment pendant leur hospitalisation. En revanche, dans notre population de patients, 82% ont reçu de l’hydroxychloroquine dans les 24 premières heures d’admission et 91% dans les 48 heures suivant l’admission. Parce que les schémas thérapeutiques variaient probablement considérablement (y compris l’initiation retardée) dans les 25 hôpitaux qui ont contribué les patients à l’étude, il n’est pas surprenant que le taux de létalité parmi les patients de New York était significativement plus élevé que dans notre étude.À l’échelle mondiale, la mortalité brute globale due au SRAS-COV-2 est estimée à environ 6 à 7%. (Cas aux États-Unis, 2020OMS, 2020) Plusieurs études descriptives signalent une mortalité plus élevée chez les patients hospitalisés COVID-19 de 10 à 30% (Huang et al., 2020Zhou et al., 2020Wu et al., 2020Wang et al., 2020bW-jie et al., 2020Richardson et al., 2020Arentz et al., 2020Un essai de Lopinavir – Ritonavir dans Covid-19, 2020Grein et al., 2020). Sans surprise, une mortalité aussi élevée que 58% a été observée chez les patients nécessitant des soins en soins intensifs et une ventilation mécanique (W-jie et al., 2020Richardson et al., 2020Cette mortalité élevée associée au COVID-19 dans de nombreuses populations a conduit à rechercher des thérapies médicamenteuses efficaces. L’essai contrôlé randomisé de lopinavir – ritonavir chez des patients hospitalisés COVID-19 a montré une mortalité de 19,2% sous lopinavir – ritonavir et de 25% pour la norme de soins; le traitement a dû être interrompu chez 13,8% des patients en raison d’événements indésirables (Arentz et al., 2020). Dans l’essai de remdesivir pour usage compassionnel, une mortalité de 13% a été observée dans la cohorte de 61 patients (Un essai de Lopinavir – Ritonavir dans Covid-19, 2020). L’essai randomisé d’analyse intermédiaire du remdesivir a montré un taux de mortalité de 8,0% pour le groupe recevant du remdesivir contre 11,6% pour le groupe placebo (p = 0,059).Grein et al., 2020) Dans notre étude, la mortalité globale était de 18,1% et chez les patients en USI de 45%. Notre cohorte comprenait des patients atteints d’une maladie grave, avec 24% et 18% nécessitant des soins intensifs et une ventilation mécanique à la présentation, respectivement.Les résultats de cette étude observationnelle fournissent des données cruciales sur l’expérience de la thérapie à l’hydroxychloroquine, fournissant les directives provisoires nécessaires pour la pratique thérapeutique du COVID-19. Ces résultats soutiennent les récentes directives des NIH (Thérapie antivirale, 2020), indiquant un rôle potentiel de l’hydroxychloroquine dans le traitement des patients hospitalisés COVID-19 sans co-administration d’azithromycine. Cependant, nos résultats doivent être interprétés avec une certaine prudence et ne doivent pas être appliqués aux patients traités en dehors des milieux hospitaliers. Nos résultats nécessitent également une confirmation supplémentaire dans des essais prospectifs contrôlés randomisés qui évaluent rigoureusement l’innocuité et l’efficacité de l’hydroxychloroquine pour le COVID-19 chez les patients hospitalisés. Considérés dans le contexte des études actuelles sur l’utilisation de l’hydroxychloroquine pour COVID-19, nos résultats suggèrent que l’hydroxychloroquine pourrait avoir un rôle important à jouer dans la réduction de la mortalité par COVID-19.

Le financement

Aucun, soutien interne du système de santé Henry Ford

Conflit d’intérêt

SH a reçu des honoraires du bureau des conférenciers de Bayer. IB a reçu des honoraires du bureau des conférenciers de Gilead, ViiV et Jansssen, MZ a reçu des honoraires de consultation pour contrefaçon. Tous les autres n’ont pas de conflits d’intérêts.

Approbation éthique

L’approbation de cette étude a été accordée par le Henry Ford Hospital Institutional Review Board (# 13897).

Déclaration d’intérêts

SH a reçu des honoraires du bureau des conférenciers de Bayer. IB a reçu des honoraires du bureau des conférenciers de Gilead, ViiV et Jansssen, MZ a reçu des honoraires de consultation pour contrefaçon. Tous les autres n’ont pas de conflits d’intérêts.

Références non citées

(NIH clinique, 2020).

Remerciements

David Allard, MD; Robert C Brooks; Erika Hadley; Gil Armon pour son assistance avec les données du dossier médical électronique

Annexe A.

Groupe de travail Henry Ford COVID-19: Varidhi Nauriyal 1,2 , Asif Abdul Hamed 2 , Owais Nadeem 2 , Jennifer Swiderek 2 , Amanda Godfrey 2 , Jeffrey Jennings 2 , Jayna Gardner-Gray 3 , Adam M Ackerman 4 , Jonathan Lezotte 4 , Joseph Ruhala 4 , Raef Fadel 5 , Amit Vahia1 1 , Smitha Gudipati 1 , Tommy Parraga 1 , Anita Shallal 1 , Gina Maki 1 , Zain Tariq 1 , Geehan Suleyman 1 , Nicholas Yared 1, Erica Herc 1 , Johnathan Williams 1 , Odaliz Abreu Lanfranco 1 , Pallavi Bhargava 1 , Katherine Reyes 1 , Anne Chen 11 Maladies infectieuses, Henry Ford Hospital, Detroit, MI.2 Médecine pulmonaire, Henry Ford Hospital, Detroit, MI.3 Médecine d’urgence, Henry Ford Hospital, Detroit, MI.4 Soins intensifs chirurgicaux, Henry Ford Hospital, Detroit, MI.5 Médecine interne, Henry Ford Hospital, Detroit, MI.

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Informations sur l’article

Historique des publications

Accepté: 29 juin 2020Reçu sous forme révisée: 22 juin 2020Reçu: 28 mai 2020

Phase de publication

Journal de presse pré-épreuve

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DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.06.099

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© 2020 Le (s) auteur (s). Publié par Elsevier Ltd au nom de l’International Society for Infectious Diseases.

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Les figures

  • Fig.1 XXX.
  • Fig.2 XXX.

les tables